[发明专利]2，4-二溴丁酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体涉及一种2，4-二溴丁酸甲酯的制备方法。

背景技术

2，4-二溴丁酸甲酯是一种重要的医药中间体。目前2，4-二溴丁酸甲酯的制备均是以γ-丁内酯为起始原料，先经HBr开环得到4-溴丁酸，产物经过分离、提纯后再与溴化剂进行反应得到2，4-二溴丁酸，最后与甲醇进行酯化反应得到2，4-二溴丁酸甲酯。由于该反应是在不同位置上由溴取代氢，条件控制不好会产生很多副反应，使得产物纯度极低，甚至于得不到目标产物，因此目前难以实现大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、产率高、纯度高、易于规模化生产的2，4-二溴丁酸甲酯的制备方法。

实现本发明的技术方案如下：一种2，4-二溴丁酸甲酯的制备方法，具有以下步骤：①搅拌下将含磷物质加入到γ-丁内酯中，然后降温至-15℃～-5℃缓慢滴加溴化剂，控制滴加温度为0℃～20℃，从而发生生成4-溴丁酰溴的反应，滴完后在0℃～20℃的温度下继续搅拌1h～2h，使得反应完成；②接着再缓慢滴加与步骤①相同的溴化剂，控制滴加温度为60℃～120℃，从而发生生成2，4-二溴丁酰溴的反应，滴完后在60℃～120℃的温度下继续搅拌2h～4h，使得反应完成；③然后再降温至-15℃～-5℃并缓慢滴加甲醇，控制滴加温度为0℃～5℃，从而发生生成2，4-二溴丁酸甲酯的反应，滴完后在0℃～5℃的温度下继续搅拌1h～2h，使得反应完成；④最后经过后处理得到2，4-二溴丁酸甲酯成品。

上述步骤①中所用的含磷物质与γ-丁内酯的摩尔比为0.08∶1～0.2∶1，所述的含磷物质为红磷、三溴化磷或者三苯基磷。

上述步骤①中所用的溴化剂与γ-丁内酯的摩尔比为1∶0.5～1∶2，所述的溴化剂为溴素或者四溴化碳。

上述步骤②中所用的溴化剂与γ-丁内酯的摩尔比为1∶0.5～1∶2，所述的溴化剂与步骤①中的溴化剂相同。

上述步骤③中所用的甲醇与γ-丁内酯的摩尔比为2∶1～5∶1。

上述步骤④中所述的后处理为：向反应产物中加入乙醚和水进行萃取，然后合并有机层，蒸馏，收集2，4-二溴丁酸甲酯馏分。

本发明具有的积极效果是：（1）本发明采用一锅法，合成路线短，使一部分溴化剂先与γ-丁内酯反应生成4-溴丁酰溴，然后再加入溴化剂与4-溴丁酰溴反应生成2，4-二溴丁酰溴，最后将2，4-二溴丁酰溴与甲醇反应即可得到2，4-二溴丁酸甲酯，中间产物无需分离、提纯，工艺简单，易于大规模工业化生产。（2）本发明的关键在于通过对溴化温度的控制，从而控制溴化的位置和程度，使得最后的收率高达92%以上，纯度高达98%以上，产品稳定性高、毒性低，具有广泛的应用前景。

附图说明

图1为实施例1制得的2，4-二溴丁酸甲酯的核磁谱图。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的制备方法具有如下步骤：

①在三口瓶中加入100g的γ-丁内酯并搅拌，然后加入14g的红磷并降温至-10℃，开始缓慢滴加200g的溴素（也即液溴），这时有热量放出，温度升高，控制滴加温度≤20℃，从而发生生成4-溴丁酰溴的反应，滴完后在20℃的温度下继续搅拌1h，使得反应完成。

②接着再缓慢滴加200g的溴素，这时继续有热量放出，温度继续升高，控制滴加温度≤80℃，从而发生生成2，4-二溴丁酰溴的反应，滴完后在80℃的温度下继续搅拌3h，使得反应完成。

③然后降温至-10℃，缓慢滴加12Og的甲醇，控制滴加温度≤5℃，从而发生生成2，4-二溴丁酸甲酯的反应，滴完后在5℃的温度下继续搅拌1h，使得反应完成。

④最后加入100mL乙醚和100mL水进行萃取，合并有机层，蒸馏，收集2，4-二溴丁酸甲酯馏份得到279g的2，4-二溴丁酸甲酯成品，收率为92.3％，纯度≥98％，其核磁谱图见图1。

（实施例2～实施例5）

各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。

表1

 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5γ-丁内酯100g100g86g86g86g含磷物质14g红磷34g三溴化磷28g三溴化磷13g红磷17g红磷步骤①起始滴加温度-10℃-10℃-15℃-10℃-5℃步骤①的溴化剂200g溴素150g溴素300g四溴化碳160g溴素120g溴素步骤①的溴化反应温度20℃20℃10℃15℃20℃步骤①滴完后搅拌时间1h1h2h2h1h步骤②的溴化剂200g溴素150g溴素300g四溴化碳160g溴素120g溴素步骤②溴化反应温度80℃90℃60℃120℃90℃步骤②滴完后搅拌时间3h2h3h4h2h步骤③起始滴加温度-10℃-10℃-5℃-8℃-15℃甲醇12Og10Og80g90g100g步骤③酯化反应温度5℃5℃3℃5℃1℃步骤③滴完后搅拌时间1h1h2h1h2h2，4-二溴丁酸甲酯重量279g278g242240241收率92.3％92.0％93.0％92.3％92.7％纯度≥98％≥98％≥98％≥98％≥98％