[发明专利]碘克沙醇在异丙醇和甲醇中的结晶

说明书

交叉引用的相关申请

本申请要求2009年7月21日中请的美国临时申请No.61/227104在35U.S.C.§119(e)下的优选权权益，其的整个公开内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的制造。

背景技术

碘克沙醇是在商标名Visipaque^TM下销售的非离子X射线造影剂的化学药物的非私权所有的名称。Visipaque^TM是一种在诊断X射线方法中最广泛使用的试剂，并且被大量制造。

这样的非离子X射线造影剂的制造包括生产化学药品物质(称作初级生产)，随后配制成药品产品(称作二级生产)。碘克沙醇的初级生产包括多步化学合成和一个彻底净化加工。对于市售的药品产品来说，重要的是该初级生产是有效和经济的，并且提供了符合规范的药品物质，例如美国药典(US Pharmacopeia)所述的规范。

已知有许多制备碘克沙醇的方法。这些方法全部都是多步化学合成方法，最终所配制的产物的成本因此主要取决于这些方法。因此重要的是出于经济和环境二者的原因来优化这些方法。

已知有三种制备碘克沙醇的主要的化学合成方法，其全部都是由5-硝基间苯二酸。在EP专利108638所述的第一种方法中(该文献在此引入作为参考)，将最终的中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二酰胺(下文称为“化合物A”)与二聚化剂例如表氯醇反应来产生药品物质，参见方案I。

方案I

该方法的整体产率是相对较低的，并且最终产物碘克沙醇的净化是昂贵和耗时的。EP专利108638中所述的净化方法包括通过制备性液相色谱法进行净化。使用制备性液相色谱法在工业加工中是一个严重的缺点，这具体归因于所涉及的高成本。

已经进行了几种尝试来寻求可替代的制造方法。Priebe等人(ActaRadiol.36(1995)，Suppl.399，21-31)公开了提高化学合成产率的尝试。该公开文献描述了另外一种路线，其避免了方案I的方法的困难的最终步骤。但是，该路线包括由5-硝基间苯二酸开始的8个反应步骤，这是不令人期望的，并且一个步骤包括了使用亚硫酰氯的氯化处理，这是极其有腐蚀性的。同样，碘原子的引入在所述次序中发生的非常早，这是不利的，因为碘是该方法中最昂贵的试剂。没有报道该路线的产率和最终净化方法。

碘克沙醇的第三种路线包括合成5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸(WO96/37458)，然后将它二氯化(WO96/37459)，随后转化成为化合物A(US5705692)，并最终如方案I的方法那样进行二聚。该方法因此具有与第一种方法同样的缺点，并且同样使用了不期望的酸氯化步骤。

还进行了几种尝试来寻求可替代的净化方法，避免使用EP专利108636中所述的液相色谱法。

WO99/18054描述了一种结晶碘克沙醇的方法，这里该结晶是用高热能来完成的，具体的在高压和高于溶液在大气压时的沸点的温度进行的。在该文献的第3页列出了许多合适的溶剂，包括C_1-4醇例如甲醇和异丙醇(丙-2-醇，2-丙醇)。在该发明中提到了甲醇和丙-2-醇的混合物来作为优选的溶剂。

WO2007/013815描述了碘克沙醇的一种连续的结晶方法，这里使用了包含甲醇/水/2-丙醇的溶剂混合物。

WO2006/016815描述了一种结晶碘克沙醇的方法，用1-甲氧基-2-丙醇作为溶剂。

WO2007/064220描述了一种结晶碘克沙醇的方法，用乙醇作为溶剂。

WO2007/073202描述了一种结晶碘克沙醇的方法，用正丙醇作为溶剂。

因此期望的是确定一种净化方法，其中通过方案I所示的化合物A的N-烷基化(并且在下文中称作“二聚”)而获得的粗碘克沙醇能够以足够纯净的形式来获得，优选通过单一的结晶步骤来获得。这样的方法要求：总结晶时间应当缩短，应当不超过4天。进一步期望的是除了实现每单位反应器体积上更高的产物产出之外，还要通过减少能量输入和减少所述方法所需的溶剂量，来实现一种更加成本有效的净化方法。

该粗碘克沙醇的纯度典型的仅仅是83-84％，这意味着需要非常好的结晶净化效果来产生在质量要求范围内的产物。同时大量来生产碘克沙醇，以使得该方法中的产率在资金性能方面是非常重要的。