[发明专利]阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物，所述的阿托伐他汀脂质体具有比普通阿托伐他汀溶出更迅速、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点，属于医药技术领域。

背景技术

由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。

近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。此外，高血压药物的联合给药，可以有效地治疗各种类型高血压、心绞痛、动脉粥样硬化，以及预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血以及青光眼等心脑血管疾病，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。

本发明所述的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐(参照专利文献1、2)为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，主要用于治疗或预防高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病或脑中风。

阿托伐他汀钙的化学名称为：[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，英文名称为：Atorvastatin Calcium。

阿托伐他汀钙口服吸收良好，因经肝内广泛首过代谢，绝对生物利用度较低，大约为12％；此外，阿托伐他汀钙的稳定还具有依赖于pH值，其在中性或弱碱性较稳定。因此，本发明主要解决阿托伐他汀钙在胃酸中的稳定性问题以及提高生物利用度问题。

现有技术中阿托伐他汀主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂和胶囊剂，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的阿托伐他汀钙原料药加pH大于5的碱化试剂制得，所得制剂的稳定性和生物利用度差，不能有效发挥阿托伐他汀的药理学活性。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹阿托伐他汀以获得期望的药理学活性。

磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双分子层中心疏水层中。将阿托伐他汀或其药学上可接受的盐包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高阿托伐他汀的药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。

在本发明人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的阿托伐他汀脂质体，其主药含量和包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。

本发明所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐(参照专利文献3)为钙通道阻滞剂，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松驰血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35～50小时，每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态。