[发明专利]一种新的肺炎球菌结合疫苗及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的肺炎球菌结合疫苗。具体而言，本发明涉及一种肺炎球 菌多个血清型荚膜糖与蛋白载体结合的新的肺炎球菌结合疫苗，来源于不同血清 型的荚膜糖通过与蛋白载体的化学结合后，以2价血清型荚膜糖-蛋白结合体和/ 或多价血清型荚膜糖-蛋白结合体形式存在于疫苗中。本发明还涉及所述的新的肺 炎球菌结合疫苗的制备方法，以及新的细菌荚膜糖蛋白结合疫苗的制备方法。

背景技术

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引发的疾病是全球儿童尤其是发展 中国家儿童发病率和死亡率的最主要病因，肺炎球菌的疾病负担主要来自于2岁 以下儿童和老年人，肺炎球菌疾病已成为全球一个严重的公共健康问题。全球每 年约1,060万5岁以下儿童罹患肺炎球菌疾病，WHO估计每年有160万人死于肺 炎球菌疾病，包括70～100万5岁以下的儿童，其中大多数是生活在发展中国家 的儿童(http://www.who.int/biologicals/areas/vaccines/pneumo/en/)。全球通过接种 疫苗可预防的小于5岁儿童死亡疾病中，肺炎球菌疾病为第1位，占28％(杨永 弘，中国疫苗和免疫，2008；14：4：376-377)。肺炎球菌疾病死亡人数已超过艾滋病、疟 疾和麻疹死亡人数的总和(Obaro，Expert Rev Vaccines.2009；8(8)：1051-1061)。季节 性流感病毒、H1N1流感病毒、HIV病毒感染和其他与免疫缺陷相关的病症使罹患 肺炎球菌病的几率大增。美国CDC公布上世纪每次流感大流行，继发的肺炎球菌 疾病是发病和死亡的最主要病因，在季节性流感流行期间也观察到同样的情况 (http://www.cdc.gov/h1n1flu/vaccination/provider/provider_pneumococcal.htm)。

肺炎球菌诱发的严重疾病包括肺炎、脑膜炎和败血症，中耳炎、鼻窦炎和气 管炎也为常见，但感染的临床症状略轻。暴露于肺炎球菌后，常出现暂时性鼻咽 部细菌定植但并不发病，当机体抵抗力下降，肺炎球菌可造成呼吸系统的局部感 染，如急性中耳炎、鼻窦炎等；肺炎球菌进入下呼吸道导致肺炎；进一步，肺炎 球菌侵入血液、脑脊液或其他原本无菌的部位时所形成的感染性疾病，称为侵袭 性肺炎球菌疾病(Invasive Pneumococcal Disease，IPD)，菌血症性肺炎、菌血症发 热、败血症和脑膜炎是IPD的主要临床表现。

肺炎球菌感染的高发人群是＜5岁儿童和≥65岁的老人，其中＜2岁儿童发病 率最高。美国在大规模使用肺炎球菌结合疫苗前，IPD在≤12月龄幼儿中的年发 病率为167/10万，在6～11月龄幼儿中的发病率达到235/10万的高峰，在12～23 月龄幼儿中的发病率为203/10万，而整体人群的发病率只有24/10万。在欧洲和 美国，IPD的年发病率为10～100例/10万。发展中国家中5岁以下儿童中IPD的 发病率要比工业化国家高好几倍。我国1996～2000年＜5岁儿童死亡监测结果分析 中，肺炎是首位原因(773/10万)，占全部死亡的19％(杨永弘，中国疫苗和免 疫，2008；14：4：376-377)。

肺炎球菌是革兰阳性、具有荚膜的双球菌。荚膜多糖(Polysaccharides，PS) 为其主要致病毒力因子。根据荚膜多糖的成份差异，将肺炎球菌区分46个血清群 91个血清型。不同年龄、时间和地理区域的优势流行血清型分布谱也有所不同， 但常见的血清型在全球各地都有所发现，且全球常见的致病血清型是一致的。从 全球范围来看，约20余种血清型与超过80％发生在各年龄段的IPD有关。全球最 常见的血清群是6、14、19，然而在发展中国家幼儿IPD中主要是1、5、8血清群。