[发明专利]一类吡咯烷衍生物、合成方法以及在合成2,2’-二吡咯烷中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类吡咯烷衍生物，它们可以由天然或非天然的脯氨酸衍生物高立体选择性的制备。同时，这样一类化合物可以用于一种得到广泛应用的手性配体骨架——具有C₂对称轴的2，2’-二吡咯烷的合成。利用本发明所述的方法合成手性2，2’-二吡咯烷，与现有的文献报道相比成本低廉，简便易行，具有一定的工业应用前景。

技术背景

存在C₂对称轴的手性二胺作为配体或催化剂在近些年来得到了长足的发展，并在有机合成中有着广泛的应用。其中，具有光学活性的2，2’-二吡咯烷作为一个较为新颖的骨架被深入的研究。

2007年，White(M.S.Chen，M.C.White，Science，2007，318，783-787)等报道以(2S，2S’)-2，2’-二吡咯烷为配体基本骨架的含铁催化剂在脂肪链C-H键氧化反应中表现出很好的区域选择性和立体选择性，并且对于酯、醚等结构具有一定的官能团适用性。尤其引人关注的是，该氧化体系对于青蒿素等结构复杂的分子，根据其中不同C-H键电子云密度的差异以及空间位阻的影响，可以在温和的条件下，以双氧水为氧化剂，选择性的将特定位置的C-H键氧化。

手性2，2’-二吡咯烷的制备已有过多例报道。其中，基于手性拆分的方法应用较为普遍。1989年，Crabtree等(R.R.Ferguson，C.G.Boojamra，S.H.Brown，R.H.Crabtree，Heterocycles，1989，28，121-124)使用紫外光引发吡咯烷的偶联，并用手性的酒石酸对偶联产物进行拆分，得到光学纯的2，2’-二吡咯烷。此方法的缺点在于，紫外光引发的偶联反应效率较低，常需要数十天，且底物吡咯烷未得到有效利用，生成的主产物为内消旋化合物。

2000年，该手性配体的首例高效不对称合成被报道(A.Alexakis，A.Tomassini，C.Chouillet，S.Roland，P.Mangeney，G.Bernardinelli，Angew.Chem.Int.Ed.，2000，39(22)，4093-4095)。Alexakis等在已发表方法学的基础上，通过锌试剂对于底物的进攻，实现了手性中心的高立体选择性构建。该路线的优点在于，新构建的手性中心ee值高，且整个合成可不经过柱层析，仅经过简单的酸、碱洗涤或蒸馏的方法提纯产物；而缺点在于使用了手性甲基苄胺来诱导两个手性中心的形成，成本较高。

手性叔丁基亚磺酰胺是Ellman教授发展的新的手性辅基，可以被视为手性胺的等价物，具有良好的不对称诱导作用并在反应结束后易于除去，在不对称合成中存在着广泛的应用。但未见将手性叔丁基亚磺酰胺应用于手性2，2’-二吡咯烷合成的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类新颖的吡咯烷衍生物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。

本发明的目的还在于提供一种上述化合物的用途，用以制备2，2’-二吡咯烷。

本发明所述的吡咯烷衍生物结构如下：

代表(R)或者(S)构型；R代表OH、OEE；R’代表叔丁氧羰基；其中，EE为1-乙氧基乙基。

本发明所述的吡咯烷衍生物可以通过步骤1～4合成，该衍生物可以通过步骤5～6合成2，2’-二吡咯烷，其中，(S，S)-2，2’-二吡咯烷的合成路线如下图所示：

具体操作步骤如下：

第一步，化合物(2-S)的合成：在有机溶剂中，-78℃至室温下，将DMSO加入草酰氯，搅拌30-60分钟。将Boc-L-脯氨醇溶液加至反应体系，搅拌1～2小时得化合物(2-S)；上述反应投料摩尔比为Boc-L-脯氨醇∶草酰氯∶DMSO＝1∶1-10∶1-20；

第二步，化合物(3-S)的合成：将(S)-叔丁基亚磺酰胺和化合物(2-S)溶于有机溶剂，在-78℃至室温下，加入四乙氧基钛溶液，搅拌10-30小时得到化合物(3-S)；上述反应投料摩尔比为化合物(2-S)∶(S)-叔丁基亚磺酰胺∶四乙氧基钛＝1∶1-10∶2-10；

第三步，化合物(5-S-a)和(5-S-b)的合成：在-78℃至室温下，将化合物(3-S)的溶液加入格氏试剂(4)中，搅拌10-30小时得到混合物(5-S-a)和(5-S-b)，上述反应投料摩尔比为化合物(3-S)∶格氏试剂(4)＝1∶1-10；