[发明专利]C-MET蛋白激酶抑制剂

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及用作c-MET抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗不同疾病的方法。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)，也称作散射因子，是通过诱导促有丝分裂和细胞运动性促进转变和肿瘤发生的多功能生长因子。此外，HGF通过刺激细胞运动性和通过各种信号传导途径侵入促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须结合其受体c-MET，即受体酪氨酸激酶。c-MET是一种由50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDaα亚单位组成的广泛表达的异二聚化蛋白(Maggiora等人，J.Cell Physiol.，173：183-186，1997)，它在大量百分比人癌中超表达并且在原发性肿瘤与转移瘤之间过渡过程中扩增。牵连c-MET超表达的各种癌包括、但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-MET还牵连动脉粥样硬化和肺纤维化。因此，对研发用作c-MET蛋白激酶受体抑制剂的化合物的存在巨大需求。

发明概述

已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的盐有效地用作c-MET抑制剂。特别地，本发明的化合物优于之前公开的与其他激酶相比选择性抑制c-Met活性的那些化合物。因此，本发明的特征在于具有下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R^A如下所定义。

本发明还提供包含式I化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。此外，本发明提供了治疗患者增殖性疾病、病症或障碍或减轻所述患者增殖性疾病、病症或障碍严重性的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的式I化合物或其药物组合物的步骤。

发明详述

定义和一般术语

作为本文使用的，除非另有说明，适用下列定义。为了本发明的目的，根据元素周期表(CAS版本)和Handbook of Chemistry and Physics，75^th Ed.1994来鉴定化学元素。此外，在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausolito：1999，以及“March′s Advanced Organic Chemistry”，5^th Ed.，Smith，M.B.和March，J.，eds.John Wiley&Sons，New York：2001中描述了有机化学的一般原理，将其全部内容通过参考引入本文。

如本文所述，本发明的化合物任选地可以被一个或多个取代基取代，例如如上一般描述的或如本发明的具体类、亚类和种类所举例说明的。应当了解短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了“任选”，都是指用指定的取代基取代已知结构中的氢基。除非另有说明，否则任选取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基，且当可用不止一个选自指定基团的取代基取代任何已知结构中的不止一个位置时，每个位置上的取代基可以相同或不同。

作为本文使用的，当术语“任选取代的”位于名称之前时，该术语意指在该名称上所有随后可取代的基团。例如，如果X是氢；任选取代的C_1-3烷基或苯基；则X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，如果术语“任选取代的”位于名称之后，则除非另有指示，否则该术语还意指在前名称上所有可取代的基团。例如，如果X是氢、C_1-3烷基或苯基，其中X任选地被J^X取代，则C_1-3烷基和苯基都任选地被J^X取代。正如本领域技术人员可以理解的，例如，不包括H、卤素、NO₂、CN、NH₂、OH或OCF₃这样的基团，因为它们不是可取代的基团。如果取代基或结构为鉴定或定义为“任选取代的”，则该取代基或结构未被取代。