[发明专利]用于实现减肥和治疗肥胖的逐渐增加的剂量方案

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是2008年6月9日提交的美国专利申请系列号12/135,953的部分继续申请案，该申请的公开内容通过引用并入本文。

背景技术

在第一世界国家尤其是在美国以及在许多发展中国家如中国和印度中儿童和成人的肥胖发病率正在上升。人们生活的许多方面受到肥胖的影响，从身体问题诸如膝盖和踝关节的衰退到由自尊问题与社会对肥重人的态度引起的情绪问题。肥胖导致的医学问题可以是严重的并常常危及到生命，包括糖尿病、气短和其他的呼吸系统问题，诸如哮喘和肺动脉高血压、胆囊疾病、血脂异常(例如，高胆固醇或高水平的甘油三酯)和血脂异常性高血压、骨关节炎和其他的骨科问题、反流性食管炎(胃灼热)、打鼾、睡眠呼吸暂停、月经不调、不育、与妊娠有关的问题、痛风、心血管问题诸如冠状动脉疾病和其他的心脏故障、肌营养不良和代谢障碍诸如甲型脂蛋白低血症、家族性混合高血脂症和X综合症，包括胰岛素抵抗X综合症。另外，肥胖已经与某些癌症的发病率增加相关，尤其是结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌和宫颈癌。

肥胖大大增加了以下疾病导致的死亡的危险：高血压、血脂异常、II型糖尿病、冠心病、中风、胆囊病、骨关节炎和子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌与结肠癌。更高的体重也与各种原因的死亡的增加相关。当患病的个体进行永久性的显著减肥后，许多的这些问题得到缓解或改善。这些个体的减肥也会助于寿命的显著增加。

用于治疗肥胖和相关障碍的策略包括限食、增加体力活动、药物学途径和甚至手术，选择取决于至少部分取决于患者试图取得的减肥程度以及受试者显示的肥胖严重性。例如，对只是轻度超重的个体治疗诸如低热量、低脂肪膳食和/或规律性的锻炼是足够的。然而，通过膳食和行为改变来维持长期减肥的困难导致越来越多的关注其他治疗途径，尤其是药物治疗。

传统的药物干预通常诱导体重减少5-15千克；如果给药停止，常常重新开始体重增加。外科治疗相当成功，并且保留用于患有极端肥胖症和/或严重医学并发症的患者。

上述治疗能够通过控制使用不需处方就能买到的食欲抑制药得到增强，食欲抑制药包括咖啡因、麻黄碱和苯丙醇胺而且，包括苯异丙胺、安非拉酮马吲哚苯丁胺芬美曲秦苯甲曲秦Rexigen苄非他明和氟西汀的处方药常常被用于治疗严重超重和/或肥胖的受试者或患者。

尽管在制药领域社会已经取得了巨大的进步，但是肯定的是对于施用任何给定的药物制剂仍然存在施用缺陷。有时，不利或“副作用”如此严重，以至于阻止了施用治疗有效剂量的特定制剂。而且，相同治疗种类的许多制剂显示相似的副作用特性，意味着患者要么放弃治疗要么忍受不同程度的与选择的药物相关的副作用。

本发明针对一种这样的逐渐增加的剂量方案，其用于单独施用托吡酯或与直接或间接减少与施用的一种或两种治疗剂相关的副作用的第二治疗剂组合施用。“间接”减少副作用表示所述第二药剂使得以更低的剂量施用第一药剂，而不会削弱治疗功效和由此导致的剂量依赖的非期望效应。

托吡酯(2，3，4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)是FDA和许多其它国家的管理机构批准的光谱神经治疗剂，用于治疗某些癫痫发作病症和预防偏头痛。E.Faught等人(1996)Neurology 46：1684-90；Karim等人(1995)Epilepsia 36(S4)：33；S.K.Sachdeo等人(1995)Epilepsia 36(S4)：33；T.A.Glauser (1999)Epilepsia 40(S5)：S71-80；R.C.Sachdeo(1998)Clin.Pharmacokinet.34：335-346)。也有证据表明托吡酯有效地治疗糖尿病(U.S.专利号7,109,174和6,362,220)、神经功能障碍(U.S.专利号6,908,902)、抑郁症(U.S.专利号6,627,653)、精神病(U.S.专利号6,620,819)、头痛(U.S专利号6,319,903)和高血压(U.S.专利号6,201,010)。然而，在人上施用托吡酯也有不良作用，诸如认知迟钝和换词困难，这阻碍了许多肥胖患者服用该药。