[发明专利]β葡聚糖合酶抑制剂与抗HSP90抗体联合治疗真菌感染

说明书

相关申请

本申请是申请号为01807383.2、申请日为2001年3月20日、发明名称为“β葡聚糖合酶抑制剂与抗HSP90抗体联合治疗真菌感染”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的作为有效抗真菌剂的组合物及制剂，以及一种可组合到该组合物及制剂中的新抗体。

背景技术

真菌感染是重症监护病房病人死亡的一个主要原因，较多发生于免疫减弱和身体衰弱的病人中(Gold，J.W.M.，1984，Am.J.Med.(美国医学杂志)76：458-463；Klein，R.S.等人，1984，N.Engl.J.Med.(英国国家医学杂志)311：354-357；Burnie，J.P.，1997，Current Anaesthesia&Critical Care(现代麻醉与急救)8：180-183)。真菌感染的存在和持续可以归结为广谱抗真菌剂的选择性压力、病人经常性延长在如重症监护病房等设施中的停留、诊断感染中的问题、以及治疗中所应用的真菌试剂缺乏效力。虽然严格的卫生控制可能在某种程度上预防医院或其它环境中真菌的感染，但感染的暴发仍是一个严重的问题，需得到重视。

全身性真菌感染如侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病可能由多种真菌病原体所引起，如毒性念珠菌属的白色念珠菌、热带念珠菌、克柔克柔念珠菌以及次毒性的种类近平滑念珠菌和光滑球拟酵母(后者在某些文章中指光滑假丝酵母)。尽管白色念珠菌一度是从重症监护病房获得的最常见的真菌分离物，但最近的研究显示，热带念珠菌、光滑假丝酵母、近平滑念珠菌和克柔念珠菌现在占该类分离物的大约半数(Pfaller，M.A.等人，1998，J.Clin.Microbiol.(临床微生物杂志)36：1886-1889；Pavese，P.等人，1999，Pathol.Biol.(生物病理学)46：579-583)。非白色念珠菌种类的上升提示念珠菌属出现对传统抗真菌治疗的耐药性(Walsh，T.J.等人，New Eng.J.Med.(新英格兰医学杂志)340：764-771)。

对造成感染的真菌病原体的检测和诊断对随后的治疗至关重要，这是由于抗真菌剂可能对某些菌种更有效。英国专利2240979和EP专利0406029(在此将它们全部引入本文作为参考文献)揭示了一种真菌应激蛋白和它的抗体，可用于一种灵敏的且高特异性的检测真菌病原体的实验中。

传统上，用抗真菌剂两性霉素B治疗白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌，被认为是全身性抗真菌治疗的“金标”(Burnie，J.P.，1997，见上文)。遗憾的是，两性霉素B本身具高毒性，它的应用被其副作用如寒战、发烧、肌痛或血栓性静脉炎所影响。其它抗真菌剂包括口服吡咯药物(咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑)和5-氟胞嘧啶。然而，真菌种类如克柔念珠菌和光滑球拟酵母对氟康唑具耐药性，这些菌类经常发生于已预防性施用了氟康唑的患者中。另外，已报道白色念珠菌对氟康唑具耐药性的菌株(Opportunistic Pathogens(机会致病菌)，1997，1：27-31)。因此，尽管近期研究在治疗药物如氟康唑，伊曲康唑以及系统性基于脂质体的两性霉素B变异物上取得了进展(Burnie，J.P.，1997，见上文)，但是对有效治疗真菌感染试剂的需求仍是很急迫的。

发明内容

本发明通过提供一种新的组合物，致力于满足以上所发现的需求，该组合物相对于本技术领域以前治疗人类或动物真菌感染的抗真菌剂有明显的改进，并且本发明也提供了一种可组合到该组合物中的新抗体。本发明所述组合物包括与已知的抗真菌剂混合的、可结合真菌应激蛋白的一个或多个抗原决定簇的抗体。发明者非常意外地发现，该抗真菌剂抗真菌感染的效力得到明显的增强，从而允许使用低剂量或使原剂量发挥更好的效果，这样降低了非必需的副作用。另外，本发明中的组合物可有效治疗对该组合物中所使用的真菌试剂自身具耐药性的真菌感染。