[发明专利]更高效的利普安聚合物释放制剂

说明书

本申请是申请号为01819001.4、申请日为2001年9月21日的发 明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种适合用作控制释放植入物的可流动组合物，一种制 备可流动控制释放植入物的方法，以及含有它们的试剂盒。

背景技术

利普安是一种用于缓解治疗与激素有关的前列腺癌、乳腺癌、子宫 内膜异位、青春期早熟的LHRH激动剂类似物。如果连续使用，利普安 会导致垂体去敏感和下调而影响垂体-性腺轴，且抑制促黄体生成素和 性激素的循环水平。对于晚期前列腺癌症患者，实现低于或等于 0.5ng/ml(化学阉割水平)睾丸激素循环水平是理想的治疗措施的药 理标志。

最初，利普安在美国作为日常皮下注射类似物溶液使用。长期重复 注射造成的不便后来由于开发了一种基于聚(DL-乙交酯-丙交酯)微 球(Depot)的、可实现一个月持续释放长效产品而消除。目 前，一、三和四个月释放期的制剂广泛地用做肌肉注射微球。

尽管目前Depot微球似乎有效，但是微球产品加工困难， 并且需要采用大量流体来进行深度肌肉注射以确保所有的微球能够正 确地应用到患者身体。这些注射一般让人有疼痛感并且会导致组织损 伤。

除了Depot，其他可生物降解聚合物已经有了很多的医疗 应用，包括药物释放装置。药物一般要引入到聚合物组合物中并在体 外做成所需要的形状。然后一般将这种固体植入物通过切口嵌入人、 动物、鸟等的体内。或者，由这些聚合物组成的小分散颗粒可通过注 射器注射到体内。然而，优选地，某些聚合物作为液体高分子组合物 可用注射器注射。

用于可生物降解的药物控制释放体系的液体高分子组合物在美国 专利4,938,763；5,702,716；5,744,153；5,990,194；5,324,519中有描 述。这些组合物以液态，或溶液形式应用到体内，一般通过注射。一 旦进入体内，组合物凝结成固体。其中一类高分子组合物包括一种非 反应性、溶于体液(分散剂)的热塑性聚合物或共聚物。此聚合物溶 液进入体内，然后聚合物在体内会随着溶剂消散或扩散到周围的身体 组织而凝集或沉淀性地固化。可以想见，这些组合物会和Depot一样有效，因为这些组合物中的利普安和Depot中的 利普安一样，并且聚合物也是类似的。

然而，令人惊讶的是，发现本发明的液体高分子组合物在释放利普 安方面比Depot有效。具体讲，用包含利普安的本发明液态 高分子组合物在犬体内获得的睾丸激素水平(值)要比使用Depot低好多倍，并且在人体内六个月后此值也比关于Depot 文献报道的值要低。(Sharifi，R.，J.Urology，Vol.143，Jan.， 68(1990))

发明概述

本发明提供了一种适合用做利普安控制释放植入物的可流动组合 物。该可流动组合物包括一种可生物降解的热塑性聚酯，它基本上不 溶于水性介质或体液中。该可流动组合物也包括一种生物相容性的极 性非质子溶剂。该极性溶剂可以是酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚或磺酰 化合物。该极性溶剂可混溶分散于水性介质或体液中。可流动组合物 也包含利普安。利普安优选为组合物的约2重量％-约4重量％或为组合 物的约4重量％-约8重量％。优选地，可流动组合物配制成皮下注射释 放系统。可注射组合物的体积优选为约0.20mL-约0.40mL或约 0.30mL-约0.50mL。可注射组合物优选配制使用约一个月一次，约三 个月一次，或约四个月一次-约六个月一次。优选地，可流动组合物是 适合用于注射到患者体内的液体或凝胶组合物。

优选地，可生物降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内 酯或其二元共聚物、三元共聚物、或其任意组合。更优选地，可生物 降解热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯或其二元共聚物、三元共聚物、 或其任意组合。更优选地，合适的可生物降解热塑性聚酯是含端羧基 的50/50聚(DL-丙交酯-乙交酯)或端羧基被保护的75/25聚(DL- 丙交酯-乙交酯)。合适的可生物降解热塑性聚酯的量是任意的，只要 是可生物降解热塑性聚酯基本上不溶于水性介质或体液。合适的可生 物降解热塑性聚酯优选使用量为可流动组合物的约30重量％-约40重 量％或可流动组合物的约40重量％-约50重量％。优选地，可生物降解 热塑性聚酯的平均分子量为约23,000-约45,000或约15,000-约 24,000。