[发明专利]一种抗氧化二肽药物插层水滑石及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于二肽类药物技术领域，特别涉及一种抗氧化二肽药物—肌肽插层水滑石及其制备方法。制备过程中采用了微波水热的方法，大大缩短了共沉淀法的晶化时间和离子交换法的反应时间。

背景技术

肌肽是存在于脊椎动物的骨骼肌肉中的一种天然的水溶性二肽物质，其结构组成是β-丙氨酸-L-组氨酸，分子量为226.24。肌肽具有的生理特性，如缓冲性、抗氧化性，神经元传递基底物质的活性，及一些酶的调节子等作用已经得到十分广泛的研究。目前所知肌肽在食品添加剂和化妆品行业已经有较好的应用。

然而，由于化学和酶敏感性，二肽作为药物在临床治疗中的应用很有限。在最近几年里，肌肽对由于抗氧化功能低下所引起的慢性病有了突破性进展，如：白内障、胃溃疡等。哈尔滨医科大学曾报道，肌肽对多种类型的白内障均有治疗作用(有效率达80％)。已报道了几种可能的二肽给药途径，如口服、肺吸入、黏膜或经皮下给药等途径，这些给药途径通常需要特定的转运装置和(或)渗透促进剂帮助药物从释放点进入系统循环。这些改进的主要目标不仅仅是克服口服后生物利用率的不足，而且还可避免患者依从性较差的皮下注射。

双金属复合氢氧化物又称为水滑石(Layered Double Hydroxides，简写为LDHs)是一种新型的多功能层状材料，其化学稳定性良好，具有强的抗热性能，且LDHs层板金属离子种类和比例可调变，层间阴离子具有可交换性。利用此种性能可以将带有亲水性侧基COO-的二肽通过离子交换插入层间，形成超分子结构体系，这种结构体系可有效提高二肽的稳定性。水滑石作为“分子容器”的功能，将使其成为二肽药物贮存和释放的新型载体，同时有助于开发二肽药物新的有效的给药途径。目前国内外尚无关于水滑石类层状材料与肌肽结合的文献及专利报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗氧化二肽药物插层水滑石体系及其制备方法。其化学式为：(Mg²⁺)_1-x(Al³⁺)_x(OH)_a(L-Carnosine)_b·mH₂O，其中0.2≤x≤0.33，m＝3-6为层间结晶水分子数。其技术方案是利用LDHs层间阴离子可交换的性质，采用共沉淀法或离子交换法将肌肽插层到LDHs层间，合成出肌肽阴离子占水滑石层间阴离子摩尔数总数20％～80％的阴离子型超分子层状材料。本发明的二肽药物插层水滑石在其存贮过程中通过水滑石层间的空间限域作用保持二肽药物的结构稳定，通过水滑石层状复合材料的主客体相互作用起到药效缓释的作用，同时水滑石还起到药物载体和控制药物释放的作用。

方法一、共沉淀法制备肌肽插层水滑石具体步骤如下：

A.配制硝酸镁和硝酸铝的混合盐溶液，其中镁离子浓度为0.1-1.6M，镁、铝金属离子摩尔比范围为2-3；

B.配制肌肽与NaOH的混合溶液，肌肽与硝酸铝的摩尔比为1-3，NaOH的摩尔数为硝酸镁和硝酸铝摩尔总和的2-4倍；

C.将步骤A配制的硝酸盐混合溶液在N₂保护的条件下缓慢滴加到步骤B配制的混合溶液中，搅拌，利用1-5mol/L的NaOH将溶液的pH值范围调节至7-10；

D.将步骤C得到的浆液在60℃-70℃晶化12-48小时，或将浆液转移到微波快速消解罐中，在80-100℃微波加热控温反应0.5-1h；

E.将产物采用除CO₂的去离子热水离心洗涤至中性，50-70℃干燥12-24小时，得到肌肽插层水滑石。

方法二、离子交换法制备肌肽插层水滑石具体步骤如下：

A.配制硝酸镁和硝酸铝的混合溶液，其中镁离子浓度为0.1-1.6M，镁、铝金属离子摩尔比范围为2-3；

B.配制NaOH碱溶液，NaOH的摩尔数为硝酸镁和硝酸铝摩尔总和的2-2.5倍；

C.将步骤A配制的硝酸盐混合溶液在N₂保护的条件下缓慢滴加到步骤B配制的碱液中，搅拌，利用1-5mol/L的NaOH将溶液的pH值范围调节至8-10，在60℃-100℃晶化12-48小时，采用除CO₂的去离子热水离心洗涤至中性，得到硝酸根水滑石前体；