[发明专利]一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及含三氟甲基苯乙酸的制备方法，更为具体地说，涉及三氟甲基化卤苯与草酸二乙酯经Grignard反应、Wolff-Kishner黄鸣龙还原反应制得三氟甲基化苯乙酸的方法。本发明的方法提供了一种原料易得、操作简单、利于工业化的制备三氟甲基化苯乙酸的方法。

背景技术

三氟甲基化苯乙酸是重要的有机中间体，在有机合成、医药、农药等领域具有广泛的用途。如抗缺氧和抗心率失常、抑制肿瘤细胞扩散、治疗骨质疏松症和精神分裂忧郁症、合成纤维等。

有三篇文献报道了三氟甲基化苯乙酸的合成方法，1995年《Organic Reactions》47卷中报道以3-三氟甲基甲苯为原料，-75℃，在强碱二异丙基氨基锂作用下与二氧化碳反应制得3-三氟甲基苯乙酸，收率67％。反应条件要求高，不易操作。

2002年《Tetrahedron》58卷第50期9925～9932页中的4-三氟甲基苯乙酸是以4-三氟甲基苯甲醛为原料，经三步反应制得。第一步：Witting反应制得1，1-二溴-2-(4-三氟甲基苯)乙烯，收率为93％；第二步：室温下，1，1-二溴-2-(4-三氟甲基苯)乙烯与四氢吡咯反应1h，制得吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺，收率为95％；最后在回流温度下，吡咯2-(4-三氟甲基苯)乙酰胺水解28h，制得4-三氟甲基苯乙酸，收率92％；总收率81.3％。Witting反应用到不易得的4-三氟甲基苯甲醛及的较昂贵的三苯基膦，且水解反应时间长。

2002年《Chemical Communications》第23期2798～2799页中的4-三氟甲基苯乙酸是以4-三氟甲基氯苄为原料，在饱和二氧化碳的乙腈溶液中，金属银作阴极、0.6V电压下反应制得4-三氟甲基苯乙酸，收率95％。该方法不易实现工业化。

发明内容

本发明目的在于获得一种利于工业化、反应时间短、操作简单的三氟甲基化苯乙酸的制备方法。

本发明三氟甲基化苯乙酸的制备方法，是以卤代三氟甲苯为原料，经Grignard反应、Wolff-Kishner反应制得。任何一卤代苯都可以引入本发明的方法。所述卤代苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、4-溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。

其技术解决方法为：

(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌，滴加1/4体积的有机溶剂与卤代三氟甲苯的混合液引发反应，滴加剩余的混合液，反应1h制得格氏试剂，反应温度为30～80℃，优选50～65℃。以卤代三氟甲苯计，与镁屑的摩尔比为1:1～3:1，优选1:1～1.5:1；与有机溶剂的质量比为3:1～100:1，优选3:1～10:1；与引发剂的质量比为10:1～200:1。

(2)在另一氮气保护的干燥反应瓶中，加入草酸二乙酯和有机溶剂，降温至-40～10℃，优选-5～0℃，向其中滴加上述格氏试剂，反应1h，调节pH<2，静置分层，用C₂H₄Cl₂萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。以卤代三氟甲苯计，与草酸二乙酯的摩尔比为1:1～5:1，优选1:1～2:1；与有机溶剂的质量比为3:1～100:1，优选1:5～1:8。

(3)向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的碱液中滴加水合肼，碱液浓度为10％～80％，优选30％～50％，回流反应6～9h，调节pH至1，过滤得产品三氟甲基苯乙酸。以三氟甲基苯乙酮酸乙酯计，与水合肼的摩尔比为1:1～4:1，优选为1:1～1.5:1。

步骤(1)中所述的引发剂可用碘粒或1，2-二溴乙烷；有机溶剂可用四氢呋喃、丙醚、异丙醚、苯甲醚，优选四氢呋喃。

步骤(2)中所述调节pH可用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸及它们的混合酸，优选氯化铵或盐酸。

步骤(3)中碱可用氢氧化钾、氢氧化钠。

本发明的优点：该方法原料易得、工艺简单，产品纯度≥99％、收率为50～80％。

具体实施方式

实施例1：

在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的100mL四口烧瓶中，加入1.3g(54mmol)镁屑、8.9g(10mL)无水THF和0.05g(0.2mmol)碘粒，氮气保护下滴加13mL10g(44mmol)4-三氟甲基溴苯的50g(56mL)无水THF溶液，引发反应后，温度保持在50～60℃，滴加剩余部分，滴毕，保温反应1h，制得的格氏试剂待用。