[发明专利]含有氯吡格雷和卡络磺钠的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于新的药物组合物，具体涉及一种含有氯吡格雷或其药理上可接受的盐和卡络磺钠作为活性成分的药物组合物。

背景技术

卡络磺钠(新安络血)为新一代止血药，它是安络血的衍生物，在分子结构上引入磺酸钠基团，克服了安络血的溶解度小、必须由水杨酸助溶的缺点，从而避免了长期反复应用可能产生的水杨酸反应。与安络血(肾上腺色腙)相比，卡络磺钠具有水溶性大，给药途径多(口服、肌肉或静脉注射、静脉滴注、内窥镜下喷药等)，止血作用快，不良反应少，适用范围广等优点，对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。此外，在临床疗效观察过程中还曾发现部分患者使用安络血、对羧基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时，改用卡络磺钠后都呈显效。卡络磺钠作为止血药具有明显的止血效果，疗效确切。

血小板聚集在止血与血栓形成中具有关键的作用，多种物质都可以通过各自特异性受体引起血小板的活化与聚集。二磷酸腺苷(ADP)是人们发现最早、也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质。血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂包括噻氯吡定、氯吡格雷、普拉格雷等。氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集，氯吡格雷作为一种有效的抗血小板制剂正被临床广泛使用。

但氯吡格雷在临床上广泛使用取得良好疗效的同时，其出血的不良反应也日益受到重视，国际专家已达成“抗血小板制剂越有效越容易导致出血”的共识，同时这也是临床上的治疗矛盾，氯吡格雷抗凝活性强、抑制血小板聚集有效、作用迅速，但不可避免导致出血的危险性增加。如果药物引发出血风险增加，即便出血不严重，也会显著降低患者的依从性，依从性降低的风险在抗血小板制剂中很重要，这可能会导致心血管事件的反弹。因此在应用抗血小板制剂氯吡格雷治疗血栓性疾病时如何有效降低出血风险成为临床治疗中迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种含有活性成分卡络磺钠和氯吡格雷或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明的目的在于利用卡络磺钠和氯吡格雷这两者的联合用药发明一种更为有效治疗血栓性疾病的方法。氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血风险也越大。寻找一种能够保持抗凝活性的迅速强劲又能有效降低出血风险的复方药物组合物成为治疗血栓性疾病的研究方向。氯吡格雷是通过抑制血小板聚集发挥抗凝效果的药物，而卡络磺钠却是一种止血药，可以说将这两种药物的组合应用本身就是不可思议的，因为这是将一种抗凝血药物和一种止血药物联合使用，从作用机理上看，它们很有可能会发生药物效应上的拮抗。但本发明通过认真和反复多次的试验摸索发现，在应用氯吡格雷治疗血栓类疾病的同时联合应用卡络磺钠在抑制血栓形成的效果上出乎意外，氯吡格雷的抗凝效果不但没有减弱反而有所增强，两者的合用取得了非常好的协同效果，在充分发挥氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，出血风险大大降低。实施例9采用组胺致大鼠背部皮肤急性炎症反应，使血浆蛋白透入血管外组织速率加快，致毛细血管通透性增加，然后注入伊文思蓝，通过比较蓝染面积和其内酮生理盐水浸出液吸光度值来反应本发明药物组合物在降低毛细血管通透性的作用。

本发明的药物组合物的优势体现在下列几个方面：

一、卡络磺钠和氯吡格雷的联合应用产生了很好的协同疗效，取得了意想不到的效果。氯吡格雷能有效抑制血小板聚集，但同时会增加出血风险，而卡络磺钠作为止血药，不但不影响氯吡格雷的抗凝活性，反而通过有效降低毛细血管通透性使出血率减小，降低出血风险使氯吡格雷的抗凝活性发挥的更有效、更迅速、更彻底。

二、长期使用本发明的药物组合物，对血栓性疾病患者的长期生存率具有有益的影响，对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。