[发明专利]抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物二酮哌嗪PJ147的合成方法。

背景技术

世界卫生组织调查结果表明，恶性肿瘤患者正逐年增加，每年因其死亡人数达600万以上，已经成为仅次于心脑血管病的第二杀手，极大地危害人类的健康。目前化学药物治疗方法仍然是主要的治疗手段。

二酮哌嗪PJ147，化学名(S，Z)-3-((E)-4-((E)-3，7-dimethylocta-2，6-dienyl-oxy)benzylidene)-6-methylpiperazine-2，5-dione，为从海洋真菌Gliocaldium sp.YUP08菌丝体中分离得到的一种结构新颖的抗肿瘤活性化合物，具有很大的开发成为新型抗肿瘤药物的前景。其化学结构以及菌种来源、发酵工艺和提取分离方法已申请专利(申请号200710006650.7)。但由于该化合物在海洋微生物中含量低，目前的制备方法步骤繁琐、耗时，不适合于大规模的制备，迫切需要一种简便的，适合于工业化生产的合成方法。

二酮哌嗪PJ147

二酮哌嗪PJ147结构中包括丙甘环二肽片段和4-香叶氧基苯甲醛片段。环二肽的合成方法是本领域熟知的，专利(申请号200480013249.0)提供了一些参考信息。近年来，有相关专利报道环二肽生物制备方法(申请号200410015840.1)、丝组环二肽(申请号02148817.7)和脯组环二肽(申请号200510109439.9)的合成方法。4-香叶氧基苯甲醛片段的合成未见相关专利，只有其类似物(申请号200510060319.4)的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便的、产率高的二酮哌嗪PJ147的合成方法，以适合于较大规模工业化生产。

本发明中化合物的合成方法主要包括如下步骤：

(1)丙甘环二肽的制备：将丙氨酸甲酯与保护的甘氨酸反应，得到保护的丙甘二肽甲酯，去氨基保护得到丙甘二肽甲酯，在甲醇中回流进行环化反应得到丙甘环二肽。反应式如下：

其中氨基保护剂为苄氧羰基琥珀酰亚胺。

(2)4-香叶氧基苯甲醛的制备：将对羟基苯甲醛和无水碳酸钾加入无水丙酮中，搅拌下缓慢滴加溴代香叶醇，反应一段时间后抽滤，滤液减压蒸出丙酮，加入乙酸乙酯溶解，依次用10％氢氧化钾和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，得到4-香叶氧基苯甲醛。反应式如下：

(3)二酮哌嗪PJ147的制备：将步骤(1)制备的丙甘环二肽乙酰化得到N，N-二乙酰丙甘环二肽，溶于惰性溶剂中，加入步骤(2)制备4-香叶氧基苯甲醛的惰性溶剂溶液，再滴加叔丁醇钾(t-BuOK)的叔丁醇溶液，搅拌反应一段时间后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得到N-乙酰二酮哌嗪PJ147，将其溶于惰性溶剂中，加入水合肼去乙酰化，搅拌反应一段时间后，得白色沉淀，过滤即为二酮哌嗪PJ147。反应式如下：

所述步骤(2)中，溴代香叶醇，对羟基苯甲醛和无水碳酸钾的较好摩尔比为1∶(0.8-1.2)∶(1-1.5)。

所述步骤(2)中，反应温度为室温-50℃，反应时间为3-10小时。

所述步骤(3)中，惰性溶剂为干燥DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或THF(四氢呋喃)。

所述步骤(3)中，丙甘环二肽，4-香叶氧基苯甲醛和叔丁醇钾(t-BuOK)的较好摩尔比为1∶(0.8-5)∶(0.8-5)。

所述步骤(3)中，N，N-二乙酰丙甘环二肽和对香叶氧基苯甲醛在催化剂叔丁醇钾存在下反应温度为室温-40℃，反应时间为3-15小时。

所述步骤(3)中，去乙酰化试剂为水合肼，N-乙酰二酮哌嗪PJ147和水合肼的摩尔比为1∶(1-200)。

所述步骤(3)中，去乙酰化反应温度为0-100℃，反应时间为1-10小时。

本发明提供的方法与微生物发酵结合提取分离的制备方法比较，具有成本低、产率高等优势，适用于医药工业化生产。

具体实施方式

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：丙甘环二肽的制备