[发明专利]一种新的合成磺胺乙酰异噁唑方法

说明书

技术领域

本发明涉及磺胺乙酰异噁唑的新制备方法。磺胺乙酰异噁唑属磺胺类抗菌药物。

背景技术

磺胺乙酰异噁唑(Sulfisoxazole Acetyl)，又名乙酰磺胺异噁唑，它是磺胺异噁唑的单乙酰化产物。磺胺乙酰异噁唑具有与磺胺异噁唑相当的抗菌活性，但是没有磺胺异噁唑的苦味道，更有利于制成口服制剂。

美国专利2,721,200(1955)公开了一种磺胺乙酰异噁唑的制备方法如下：

将磺胺异恶唑悬浮于丙酮中，加入无水吡啶。在搅拌下，加入醋酐，反应液应变澄清。升温至39～45℃，保持15～30分钟。然后开始降温，降至室温后，继续搅拌5小时，停止搅拌，混合物放置10小时。在搅拌下加入冰冷却的氨水和一些新冰到反应液中，结晶，滤过。压干。在70℃干燥至恒重。

按照上述专利制备的产品，经多次试验，收率较低，5批样品的平均收率仅在50％左右，且使用了中国药典二部规定的限制使用的毒性较强、价格较贵的无水吡啶，造成产品的成本很高。

本发明人经反复试验，出人意料的发现可以不直接乙酰化，不加无水吡啶、生产成本较低的制备磺胺乙酰异噁唑的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的合成磺胺乙酰异噁唑方法。

采用以下技术方案来实现本发明的目的：

先将磺胺异噁唑制备成钠盐，再以丙酮为溶剂，用醋酐进行酰化，得到的磺胺乙酰异噁唑，收率达85％。

本发明通过下列步骤实施：

本发明制备磺胺乙酰异噁唑化合物的合成路线分以下二步进行：

磺胺异噁唑钠盐的制备

反应式：

磺胺乙酰异噁唑的制备

反应式：

与现有技术相比，本发明巧妙的用简单的方法，将磺胺异噁唑先制备成钠盐，再用醋酐进行酰化，得到的磺胺乙酰异噁唑，既可以避免直接乙酰化容易生成较多的4-位乙酰化合物；又避免了使用较贵的二类溶剂无水吡啶。反应条件温和，操作过程简便，安全，同时，较直接乙酰化的工艺，产品收率大大提高，为一条比较经济实用的工艺路线。

具体实施方式

通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。

实施例：磺胺乙酰异噁唑的制备

在500毫升烧杯中加入磺胺异噁唑26.73克和去离子水260毫升，搅拌均匀后，加入氢氧化钠4.0克溶于20毫升去离子水的溶液，于40～50℃搅拌15分钟，测溶液pH约为8～9，趁热抽滤，滤液置0℃左右放置过夜。抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，于50℃左右干燥至恒重，得磺胺异噁唑钠盐白色粉末约25.0克，收率93.0％左右。

在装有温度计、回流冷凝管和干燥管的三口瓶中，加入磺胺异噁唑钠盐20克和60毫升丙酮，搅拌均匀后，升温至35～40℃，滴加醋酐。滴毕，35～40℃保温搅拌反应30分钟，然后，室温再反应5～6小时。反应毕，减压蒸除丙酮，残余固体中加入5％的氨水溶液50毫升，0～10℃保温搅拌30分钟，抽滤，再用30毫升乙醇洗涤滤饼，于50℃左右干燥至恒重，得磺胺乙酰异噁唑白色粉末固体约18.0克，收率约90.0％。

以下试验例进一步的证明了本发明的有益效果

熔点取按上述方法制备的本品样品(批号：061201精制品)和USP提供的磺胺乙酰以恶唑对照品，依法(中国药典2005年版二部附录VI C)测试，结果如下表：

结果：本品样品的熔点和国外对照品的熔点基本一致，与美国药典26版对磺胺乙酰异噁唑的熔点规定结果相符合。

元素分析：

仪器：CHN-O-S 元素分析仪

型号：TMTCHNOS(德国产)

测试元素齐全性：本品分子式为C₁₃H₁₅N₃O₄S，除氧元素外，测试C、H、N。测试数据如下：

结论：本品样品元素分析的实测数据和USP标准品的实测数据基本一致，样品元素分析的实测值与分子式计算值相符合，表明样品分子式与磺胺乙酰异噁唑分子式C₁₃H₁₅N₃O₄S相同。