[发明专利]一种米那普仑的经鼻脑转运组合物

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种米那普仑的经鼻脑转运组合物，适用于治疗各种轻、重度抑郁症。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神障碍，以心境低落为主，与处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。其发病原因与病人的性格、环境、遗传等方面有关，病理改变突出表现为中枢单胺类神经递质的功能减低，目前的抑郁症药物治疗主要是用来提高中枢的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)等单胺类递质水平。

米那普仑(Milnacipran)是一种5-HT和NE再摄取双重抑制剂(SNRI)，化学名为1-苯基-1-(二乙基-甲酰胺基)-2-(氨甲基)环丙烷，它能同时抑制神经元对5-HT和NE的再吸收，提高二者在中枢神经系统的水平，临床上用于治疗各种轻、重度抑郁症。目前已上市或报道的米那普仑制剂均为口服制剂，包括片剂、胶囊、缓释给药系统(US6699506，WO2004037190)、离子交换树脂微粒给药系统(WO2004067039)、脉冲释药系统(US2006003004)。米那普仑是一种新型抗抑郁药物，疗效和三环类抗抑郁药物相当，不良反应和5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物相当，在临床治疗中比上述两类抗抑郁药物有优势，但仍然存在两方面的问题。第一：药物起效慢，病人需服用两周以上才能起效，治疗周期长达数月，导致了很多病人无法坚持用药。第二：较多的全身不良反应，主要表现为：恶心、眩晕、口干、腹痛、出汗增加、便秘、排尿困难、热潮红、震颤、血压增高等。根据米那普仑的作用机制，可以推测这些问题的原因主要是现有的米那普仑制剂没有中枢选择性，药物进入全身循环系统后仅有少量进入脑内，从而导致了众多的外周不良反应，且需要较长的时间才能起效。

因此，本领域需要提供一种具有中枢靶向作用的米那普仑制剂，以提高药物的中枢选择性即脑内生物利用度，加快药物的起效时间，减少全身不良反应，并且能方便使用。

发明内容

本发明旨在提供一种经鼻脑转运组合物。

本发明的另一个目的是提供经鼻脑转运组合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供经鼻脑转运组合物的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种经鼻脑转运组合物，它含有米那普仑(Milnacipran)原药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，每1毫升所述的组合物中含有0.02-2g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克所述的组合物中含有0.02-0.85g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，每1毫升所述的组合物中含有0.02-1.5g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克所述的组合物中含有0.02-0.7g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，每1毫升所述的组合物中含有0.05-1g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克所述的组合物中含有0.02-0.5g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，所述组合物的剂型为滴鼻剂、凝胶剂、喷雾剂或粉末剂。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的辅料包括凝胶基质、可生物降解高分子材料、乳化剂、粘度调节剂、渗透压调节剂、pH调节剂、促透剂、填充剂、稳定剂和/或防腐剂。

在另一优选例中，所述的组合物为水溶液，它包括：

(a)5—50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；

(b)0.1—10重量份渗透压调节剂；

(c)0.01—5重量份防腐剂；和

(d)0.01—10重量份pH调节剂；

所述的组份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是组合物总重量的2—75％。

在另一优选例中，所述的组份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是组合物总重量的5—75％；更佳地为10—50％。

在另一优选例中，所述的水溶液pH为5—9。

在另一优选例中，所述的水溶液中的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或数种；防腐剂选自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯类中的一种或数种；pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺和/或三羟甲基氨基甲烷中的一种或数种。

在另一优选例中，所述的组合物为凝胶剂，它包括：

(a)5—50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；和