[发明专利]快速起作用的口服肽药品

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年12月9日提交的临时申请No.60/748,954和2006年 12月6日提交的美国专利申请No.11/567,454的优先权，在本文中特别并入 这些申请的内容作为参考。

技术领域

本发明涉及口服的肽药物和当口服给药时快速提供这些肽活性化合物 的良好的生物药效率的方法，在所述的口服肽药物中，活性化合物包括许多 氨基酸并在它们的分子结构中存在至少一个肽键。

背景技术

许多的人的激素、神经递质和其它重要的生物化合物都以肽作为它们分 子结构的重要的部分。许多疾病对患者体内的这些肽化合物浓度的升高作出 阳性反应。可以通过多种方法给予患者治疗有效量的这些生物相关的肽。然 而，如下文所进一步讨论的，作为优选方法的口服给药是很难适用于这种活 性化合物。

例如，鲑鱼降钙素是一种减少从骨骼中吸收钙的肽激素。当用于治疗与 骨骼相关的疾病和钙失调(如骨质疏松症、佩吉特病(Paget’s disease)、恶 性高钙血症等)时，它有助于维持骨密度。已分离了多种降钙素(人降钙素、 鲑鱼降钙素、鳗降钙素、埃尔卡托尼(elkatonin)、猪降钙素和鸡降钙素)。 各种降钙素具有显著的结构上的非同源性。例如，组成人降钙素和组成鲑鱼 降钙素的氨基酸之间只存在50％的同一性。尽管在分子结构上存在差异，但 鲑鱼降钙素仍可以用于治疗上述讨论的人类的降钙素响应疾病。

本领域使用的肽药物经常通过注射给药或者通过鼻给药。胰岛素是一种 经常通过注射给药的肽药物实例。然而，注射给药或者通过鼻给药显然是不 方便的，并且与例如通过口服相比，注射给药或者通过鼻给药给患者带来了 更多的不舒适。通常，这种不方便或不舒适实质上使患者不服从这种治疗方 案。然而，更优选的口服给药也存在问题，因为肽活性化合物在胃和肠中非 常易于降解。因此，在本领域中需要更有效和能再生的的口服给药的肽药物， 如胰岛素、鲑鱼降钙素和在本文中详细讨论的其它肽药物。

胃和肠中的蛋白水解酶可以降解肽，使肽在能被吸收到血流中之前就没 有活性。未被胃蛋白酶(通常具有最佳的酸性pH)降解的任何量的肽随后 面临小肠的蛋白酶和由胰腺分泌的酶(通常具有最佳的中性到碱性pH)的 考验。对于肽如鲑鱼降钙素的口服给药来说，特别困难的是这种分子相当大 以及它携带的电荷分布。对于鲑鱼降钙素来说，更难沿着肠壁渗透黏液或者 穿过肠刷状缘膜进入血液。这些附加的问题会进一步限制生物药效率。

至少部分克服上述许多问题的口服剂型由分别在1999年6月15日和 2000年7月11日出版的、Stern等人的美国专利No.5,912,014和6,086,918 中公开并要求专利权保护，这两篇专利的内容并入本文作为参考。这两篇专 利描述了肽剂量制剂，该制剂定靶到肠释放肽并且提高以口服剂量制剂的形 式给药的肽的生物药效率，所述口服剂量制剂除了肽还包括至少一种药学上 可以接受的pH降低试剂和至少一种能有效提高肽的生物药效率的吸收促进 剂。而且，所述剂量制剂被能使肽、吸收促进剂和pH降低试剂穿过患者的 胃，同时保护肽不被胃蛋白酶降解的肠溶衣包覆。此后，所述肠溶衣溶解， 且肽、吸收促进剂和pH降低试剂一起释放到患者的肠。

然而，在某些情况下，由口服肽治疗的情况受益于比相对缓慢溶解肠溶 衣并且活性成分在肠中的相关释放所提供的更快速的治疗。从这种快速治疗 获益的情况的具体实例涉及缓解疼痛的范围，其中，缓解疼痛的速度对患者 来说，如果不是关键的因素那么显然也是重要的因素。而且，活性试剂并不 总需要穿过从胃到肠的所有路径。也就是说，对于某些肽剂，包括但不限于 各种疼痛缓解剂，在制剂进入肠之前，例如，物质通过食道时或者在患者的 胃中时，活性试剂被吸收可能是最有效的。在这种情况下，尽管口服生物药 效率仍然是一个考虑的因素，然而，如果而这种生物药效率的降低通过吸收 速度的相应增加、并通过含在制剂内的活性试剂的作用而得到平衡，那么患 者和/或临床医生可能愿意接受生物药效率的有限降低。

因此，长期以来，需要一种具有更快速的治疗作用但能提供所需要的生 物药效率的口服肽制剂，即与上述讨论的‘014和‘918专利中描述的制剂相 反。

发明内容