[发明专利]抗糖尿病药那格列酮中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及抗糖尿病药物那格列酮的制备方法。

背景技术：

噻唑烷二酮类药物是一类全新的治疗II型糖尿病药物，它是一种胰岛素增敏剂，近年来发展得很快。目前，已经上市的该类药物有“曲格列酮”，但因其肝毒性等不良反应，1997年已被撤销。“吡格列酮”于1999年7月获得FDA批准上市。FDA顾问委员会在肝脏毒性指标上得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性。

“那格列酮”是另外一个很有前途的噻唑烷二酮类药物，目前已在美国和欧洲进入III期临床，有望成为另一个上市的噻唑烷二酮类抗糖尿病药物。

合成“那格列酮”时，需要若干中间体。其中一个重要的中间体是6-羟基-2-萘醛。该化合物可以通过很多方法制备，另外，许多天然或合成的化合物中都含有甲基，在进行化学反应或化合物间的转化反应时，往往需要将甲基脱掉。目前已有文献报道的各种脱甲基的方法，所采用的催化剂往往都是昂贵的、特殊的催化剂，并且是在一定的有毒溶剂中进行反应，这增加了成本，难于工业化大规模生产且不利于环保。因此，选择低成本、高收率、环保简便的去甲基反应在化合物的修饰、转化和合成中有重要的意义。

中间体1的制备

中间体2的制备

中间体3的制备

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于研究设计适用于工业化、简便、高产率制备那格列酮中间体的方法。

本发明提供了那格列酮中间体1(6-羟基-2-萘醛)的制备。

该制备方法是将6-甲氧基-2-萘醛与无水三氯化铝研磨混匀，在适当的温度下反应后，将反应物倒入乙酸乙酯、冰、盐酸的混和物中，分出有机相，蒸除溶剂，即得中间体1(6-羟基-2-萘醛)。其中6-甲氧基-2-萘醛与无水三氯化铝的摩尔配比为1∶2～6，优选为1∶3～4。

本发明方法所使用的催化剂为无毒常见的无水三氯化铝，在无溶剂条件下进行，整个反应在20分钟即能完成，且产率在94％以上。该方法另一个重要的优势是环保，因为在反应中采用无溶剂法，而在反应中不使用溶剂是绿色化学的一个重要的研究领域。另外，在反应的后处理上，使用的是无毒无害的溶剂——乙酸乙酯。因此，该方法是高效、高产率、环保的方法。

具体方法为：

将1～200g 6-甲氧基-2-萘醛与3～300g无水三氯化铝研磨混匀，在80～100℃的油浴下进行反应，时间为0.2～1.5小时，将反应混合物冷却后倒入100～1000mL乙酸乙酯、100～1000g冰、5～150mL盐酸的混合物中，使固体全部溶解，分出乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂得到本发明中间体1(6-羟基-2-萘醛)。

本发明又提供了那格列酮中间体2(6-邻氟苄基-2-萘甲醛)的制备。

该制备方法是将中间体1(6-羟基-2-萘醛)、无水碳酸钾、乙腈置于烧瓶中回流反应0.5～2小时后，加入邻氟氯苄，继续反应4～8小时。反应完全后蒸除乙腈，蒸除溶剂得到本发明中间体2。其中中间体1、无水碳酸钾和邻氟氯苄的摩尔配比为1∶1～2∶1～2，优选为1∶1～1.2∶1～1.2。

具体方法为：

将1～200g中间体1(6-羟基-2-萘醛)、2～200g无水碳酸钾、50～1000mL乙腈置于烧瓶中回流反应0.5～2小时，加入邻氟氯苄2～200g，继续反应4～8小时。反应完全后蒸除乙腈，残留物用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂得到本发明中间体2。

本发明还提供了那格列酮中间体3(5-(6-邻氟苄氧基-2-萘亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮)的制备。其特点是产率高、适用于工业化。

该制备方法是将中间体2(6-邻氟苄基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮、哌啶、冰醋酸置于50～1000mL甲苯中回流，同时在反应体系中加入分子筛以吸收反应中生成的水，反应4～8小时。反应完毕后，蒸除溶剂，即得到本发明中间体3。其中中间体2、2，4-噻唑烷二酮、哌啶及冰醋酸的摩尔配比为1∶1～1.5∶0.1～0.4∶0.1～0.4，优选为1∶1～1.2∶0.1～0.2∶0.1～0.2。

具体方法为：