[发明专利]口服用药物组合物

说明书

                        技术领域

本发明涉及4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐的稳定的口服用药物组合物及其制造方法。此外，本发明还涉及使含有4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐的药物组合物稳定化的方法。

                        背景技术

日本特许公开公报1996年第301857号公报(对应于欧洲专利第741133号)报告说，一系列的脒基衍生物可抑制整联蛋白受体与配体之间的相互反应，尤其可抑制纤维蛋白原、粘连蛋白和von Willebrand因子与血小板的纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合，并可抑制粘着蛋白(如玻连蛋白、胶原和海带氨酸等)与各种细胞种表面上的相应受体的结合，尤其可抑制血小板凝血酶的表达，从而可用来治疗血栓症、中风、心肌梗塞、狭心症、溶骨性疾病(尤其是骨质疏松)、血管形成后的复发性狭窄症、虚血疾病、炎症、动脉硬化症和急性肾衰竭。尤其是4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐(以下称“化合物A”)、特别是作为其光学异构体的5R体(一般名：甘托非邦(Gantofiban)。以下称“甘托非邦”)、尤其是该5R体的柠檬酸盐(柠檬酸甘托非邦)具有良好的活性，目前正在研究开发，有望成为药品。

但是，上述公报并未揭示或提示含有柠檬酸甘托非邦的化合物A具有难以制成稳定的口服用制剂的性质及其口服用制剂的稳定化。或其药用盐(化合物A)甘托非邦(Gantofiban)

                          发明的揭示

本发明者的目的是提供一种以化合物A(尤其是柠檬酸甘托非邦)为活性成分的药品。本发明者设计了口服用药剂，结果发现，虽然柠檬酸甘托非邦自身是稳定的，但在制剂时，柠檬酸甘托非邦会渐渐分解。对其原因进行了深入的研究，结果发现，柠檬酸甘托非邦与制成口服用制剂时通常添加的赋形剂、粘合剂和崩解剂(尤其是乳糖、D-甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸氢钙、轻质无水硅酸、交联羧甲基纤维素钠等)配伍时会发生变化，渐渐分解。

因此，本发明的目的是提供一种含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)的稳定的口服用药剂。本发明的目的还在于提供一种制造含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)的稳定的口服用药剂的方法。本发明的另一个目的是提供一种使含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)的药物组合物稳定化的方法。

鉴于上述实际情况，本发明者对含有化合物A的药物组合物的稳定化进行了深入的研究，结果发现，通常，用油性基剂包覆药物时，由于油性基剂是疏水性的，因此，难以被水湿润，药物的释放变慢，但在化合物A中掺入油性基剂后，很意外地，油性基剂不影响药物的快速释放，从而能够得到稳定的药物组合物。本发明者在此发现的基础上完成了本发明。