[发明专利]肿瘤疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及在肿瘤的复发预防、转移抑制及治疗方面有用的肿瘤疫苗。

背景技术

肿瘤疫苗疗法是激活体内的免疫功能，尤其是激活细胞免疫应答过程中起中心作用的杀伤性淋巴细胞，特别是激活细胞毒性T淋巴细胞(以下，略作CTL)，不损伤正常细胞而特异性杀伤肿瘤细胞，有望成为预防肿瘤复发、抑制肿瘤转移或治愈现存肿瘤的疗法。

已开发出多种肿瘤疫苗(Pardoll，D，M.，Nature Med.，4(5Suppl)，pp.525-531，1998)。大体分类的话，肿瘤特异的肿瘤疫苗有：(1)应用性状已经明确的肿瘤抗原肽作为肿瘤疫苗；(2)应用肿瘤组织的提取液作为肿瘤疫苗，其中包含未鉴定的肿瘤抗原肽；(3)这些抗原与抗原呈递细胞，特别是与抗原呈递能力强的树突细胞结合后作为疫苗使用(Nestle，F.O.，et al.，Nature Med.，4，pp.328-332，1998)；(4)让树突细胞摄取肿瘤抗原蛋白，使之负载后作为疫苗使用；(5)使树突细胞与肿瘤细胞融合后作为疫苗使用；(6)使肿瘤抗原与脂质体结合，连同脂质体摄取作后为疫苗使用(Nakanishi，T.，et al.，Biochem.Biophys.，Res.Comm.，240，pp.793-797，1997)；(7)用放射线或固定剂对肿瘤细胞进行失活处理，然后作为肿瘤疫苗施用；(8)用基因治疗法，将对抗原呈递细胞或淋巴细胞有刺激作用的细胞因子基因导入肿瘤细胞，以此作为疫苗施用，或者将肿瘤抗原基因导入适当的细胞内，以表达该基因的肿瘤细胞作为疫苗施用；(9)将肿瘤抗原基因整合到病毒或细菌中，感染患者；(10)施用活的肿瘤细胞、肿瘤抗原肽或肿瘤细胞提取液，再通过其它途径施用大量的细胞因子(Rosenberg，S.A.，et al.，Nature Med.，4，pp.321-327，1998)，或者将细胞因子缓释性制剂化后施用(Golumbek，P.T.，et al.，Cancer Res.，53，pp.5841-5844，1993)等。

但是，上述肿瘤疫苗每一个均有其优缺点。例如，方法(1)只能适用于表达与鉴定出的肿瘤抗原肽相适应的特定的主要组织相容性复合物(以下，略作MHC，I类MHG记作MHC-I，II类MHC记作MHC-II)的肿瘤。人类的MHC种类繁多，而该肿瘤抗原肽的适应病例极为有限。为了克服这种缺点，开发出了方法(2)，它使用包含未鉴定的肿瘤抗原肽的肿瘤组织提取液，但从肿瘤组织提取出的肿瘤抗原肽的量是极微量的，当作为原材料的肿瘤量少时，多不能进行浓缩。其结果，不能如鉴定出的、合成的肿瘤抗原肽大量施用，其效果也就很有限。

象方法(3)中，先让肿瘤抗原肽与抗原呈递细胞结合的话，CTL的活化效果就高。但是分离、制备抗原呈递细胞，尤其其中抗原呈递能力强的树突细胞时，为了避免外周血和骨髓产生的危险的移植片对宿主间排斥反应(以下，略作GVHD)，必须从肿瘤疫苗疗法的适用对象，肿瘤患者本人来制备，而且技术要求高，也很复杂。方法(4)和(5)存在与方法(3)同样的问题，方法(5)的融合操作极为繁杂。方法(6)虽不必考虑GVHD的危险性，但肿瘤抗原向抗原呈递细胞的导入效率未必高，另外，为制备肿瘤疫苗，需要较大量的肿瘤抗原。

方法(7)的问题是，通过大量培养来得到肿瘤细胞不仅繁杂且耗费高，并且肿瘤细胞中所包含的肿瘤抗原量甚微。另外，已知这一方法在对抗原性高的肿瘤细胞追加多聚-L-赖氨酸处理时能成功(Naito，M.and Seno，S.，Cell Biol.International Rep.，5，pp.675-681，1981)，抗原性低的肿瘤细胞则不能成功。方法(8)和(9)的基因治疗，从治疗操作到获得治疗许可，手续极为繁杂。现阶段，方法(10)有些希望，但是尤其在Rosenberg等的方法中，同时施用的大量的白介素-2的副作用很严重，肿瘤临床效果也不一定高。即使用Golumbek等的方法，将细胞因子缓释制剂化时，制备经放射线处理的活肿瘤细胞也很繁杂。