[发明专利]用于制备作为神经激肽拮抗剂的旋光活性的取代肟类、腙类和烯烃类的旋光活性中间体

摘要

公开了具有式(A)和(B)中间体,其中B1为－CH2OH或－CH2ORP并且RP为醇保护基团;a为1、2或3;T1为－OH或(C);Q1为具有1—3个取代基的苯基、萘基或杂芳基;Ra和Rc是相同的,并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团,所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或－OH的取代基取代;或者Ra和Rc与它们连接的C－N－C链一起形成5—7元环;Rb和Rd是相同的,并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基因,所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或－OH的取代基取代;并且当所述氮化合物与s－丁基锂反应时;D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团,该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基的D。所述中间体具有对映体过量的R对映体超过相应的S对映体的85%以上,优选大于95%,并且用于制备用作神经激肽拮抗剂的旋光活性的取代的肟类、腙类和烯烃类。

主权项

1.制备具有下式的旋光活性R-对映体化合物的方法：其中B为-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，并且RP为醇保护基团；a为1、2或3；Q为R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；R5代表1-3个独立选自以下的取代基：H、卤代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相邻的R5取代基能够形成-O-CH2-O-基团；R6、R7、R8和R13独立选自H、C1-6烷基、C2-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7与它们连接的氮一起形成5至6元环，其中0、1或2个环原子选自-O-、-S-和-N(R19)-；R15为1至3个独立选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16为C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；R10和R10a独立选自H和C1-6烷基；R19为H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；R9选自R6和-OR6；e为0、1或2，前提是当e为1或2时，R13和R10a不是H；f为1至6的整数；u为0至6的整数；Ra和Rc是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc与它们连接的C-N-C链一起形成5-7元环；Rb和Rd是相同的，并且为H或选自烷基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、环烷基、芳基或-OH的取代基取代；和当所述氮化合物与s-丁基锂反应时，D为能够对氮化合物的氮原子的α位定向锂化的定向基团，该氮化合物具有作为连接于氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义；所述方法包括使具有下式的化合物其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定义，与具有下式的化合物反应其中B、a、Ra、Rb和Q如上定义，并且Re和Rf独立选自烷基、烷氧基、环烷基和芳基基团，所述基团任选由一个或多个选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Re和Rf与它们连接的氮原子一起形成5-7元环。