[发明专利]用氨基酸和羟基酸衍生物取代的苄脒衍生物和其作为抗凝血剂的用途

摘要

本发明涉及由氨基酸和羟基酸衍生物取代的苄脒衍生物,它可用作抗凝血剂。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物,以及使用该化合物治疗以血栓形成活性为特征的疾病的方法。

主权项

1、一种选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R13)-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)C(O)R13或-N(H)S(O)2R16；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(NH)N(H)C(O)OR16、-C(NH)N(H)C(O)R13、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氨基、脲基、胍基、-OR13、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(O)N(R13)R14、-R15-C(O)N(R13)R14、-CH(OH)C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-N(R13)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)2R16或-N(R13)C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-4)或-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R8为氢、烷基或卤素；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13或-(R15)S(O)2R16；R10分别独立地为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-C(O)R15-N(R13)R14、-R15-C(O)R13、-R15-C(O)N(R13)N(R13)R14、-R15-C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(R14)、-C(R13)(OR13)C(O)OR14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-C(R13)(OR13)R14、-R15-N(R13)(R14)、-R15-N(R13)C(O)OR16、-R15-N(R13)C(O)OR14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-N(R13)S(O)2R16、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14、-R15-N(R13)-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-N(R13)S(O)R14、-R15OR13、-R15-ON(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-OS(O)2OR13、-R15-P(O)(OR13)R14、-R15-OP(O)(OR13)2、-R15-P(O)(OR13)2、-R15-SR13、-R15-S-R15-C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)R14、-R15-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-SC(O)N(R13)R14、-R15-SC(S)N(R13)R14、-R15-S(O)R13、-R15-S(O)2R16、-R15-S(O)OR13、-R15-S(O)2OR13、-R15-S(O)2N(R13)R14、-R15-S(O)(NR13)R14；或R10分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基(adamantyl)(选择性地被下述取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被下述取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、(单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、芳基；羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代：卤素、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。