[发明专利]一种基于增强采样分子动力学模拟的混合拟、抗糖皮质激素干扰物的识别方法

摘要

本发明公开了一种基于增强采样分子动力学模拟的混合拟、抗糖皮质激素干扰物的识别方法，基于核受体变构和共调节因子调控机制，采用增强采样分子动力学模拟方法，通过识别局部和全局自由能最低点并进行动态轨迹聚类，提取配体化合物作用下糖皮质激素受体的稳态构象，并根据受体第12号螺旋稳定位置与共调节因子招募/抑制机制的关系，判断受测化合物的内分泌干扰效应，识别和预测拟性、抗性和混合拟、抗糖皮质激素干扰物。相比于传统体外实验方法，此方法成本低廉、效率更高，且避免了混合拟、抗性干扰物的细胞特异性问题；相比于已有的计算机辅助筛选方法，此方法能有效识别稳态构象，实现混合拟、抗糖皮质激素干扰效应的预测。

主权项

1.一种基于增强采样分子动力学模拟的混合拟、抗糖皮质激素干扰物的识别方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)构建并优化糖皮质激素受体的结构；构建并优化配体化合物结构，将配体化合物对接到糖皮质激素受体的激素结合口袋中，得到配体-糖皮质激素受体复合体；选取能有效提高受体第12号螺旋运动性的集合变量，将所得配体-糖皮质激素受体复合体进行增强采样分子动力学模拟；/n(2)根据增强采样分子动力学模拟得到的分子运动轨迹，选取能有效描述受体第12号螺旋状态的集合变量，绘制自由能特征图并得到自由能低点；对增强采样分子动力学模拟得到的分子运动轨迹进行构象聚类，得到代表性构象；根据自由能低点和对应的代表性构象，提取代表性稳态构象；/n(3)对于第12号螺旋位于阻挡共激活因子和共抑制因子结合位置的稳态构象，判定为阻挡型构象；对于第12号螺旋位于暴露共激活因子结合位置而阻挡共抑制因子结合位置的稳态构象，判定为激活型构象；对于第12号螺旋位于暴露共激活因子和共抑制因子结合位置的稳态构象，判定为竞争型构象；/n(4)根据稳态构象类型及其数量，对于促使受体形成单一阻挡型构象的配体化合物，判定为抗糖皮质激素干扰物；对于促使受体形成单一激活型构象的配体化合物，判定为拟糖皮质激素干扰物；对于促使受体形成单一竞争型构象或不止一种类型的稳态构象的配体化合物，判定为混合拟、抗糖皮质激素干扰物。/n