[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

摘要

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种替格瑞洛的制备方法，该制备方法中采用不蒸甲苯工艺方法，该方法得到替格瑞洛中杂质P含量低，并且省略了蒸甲苯的步骤，缩短生产周期，提高生产效率；甲苯在随后分相过程中可以全部分出回收，减少了在减压浓缩的过程中甲苯的损耗，及在减压浓缩的过程中甲苯气体对空气的污染；由于成品在浓缩的过程中相对不稳定，温度高会产生难以去除的杂质，控温精度要求高。省略了蒸甲苯的步骤，可以提高产品的纯度；省略了有机相的干燥步骤，省略了无水硫酸钠的使用，减少了操作步骤，提高了生产效率，减少了危废的产生。

主权项

1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于：/n(1)制备(C₁₇H₂₄CIN₅O₄S)甲苯溶液：取原料(C₁₇H₂₇CIN₄O₄S)，加入甲苯、乙酸、亚硝酸钠的水溶液，至反应体系中(C₁₇H₂₇CIN₄O₄S)小于0.5％，再加入碳酸钾水溶液，再加水萃取，保留有机相为：(C₁₇H₂₄CIN₅O₄S)甲苯溶液；/n(2)制备(C₂₆H₃₂F₂N₆O₄S)甲苯溶液：取碳酸钾和水配成澄清液，预冷至室温，备用；取反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸盐(C₉H₁₀CIF₂N)加入水中，备用；步骤(1)中(C₁₇H₂₄CIN₅O₄S)甲苯溶液，加备用碳酸钾水溶液，加备用反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺盐酸(C₉H₁₀CIF₂N)水溶液，反应结束；静置分液，下层水相弃去；有机相用由冰乙酸、氯化钠和水配成的混合液萃取；有机相再用饱和氯化钠溶液萃取一次；所得上层有机相为(C₂₆H₃₂F₂N₆O₄S)甲苯溶液；/n(3)制备替格瑞洛：取步骤(2)(C₂₆H₃₂F₂N₆O₄S)甲苯溶液中，加入甲醇，搅拌均匀；滴加浓盐酸；滴毕，继续搅拌反；补加甲醇，搅拌，停止搅拌，静置，分液，将上层甲苯回收，取下层甲醇-水相，加入乙酸乙酯，搅拌均匀，后滴加碳酸钾的水溶液，滴毕，继续搅拌；静置，分液，下层水相弃去；有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，静置分相；下层水相弃去，滤液并转移至浓缩装置中；减压浓缩有机相至大量固体析出后，补加乙酸乙酯至浓缩前刻度，滴加正己烷，滴毕，继续搅拌，离心，滤饼用乙酸乙酯/正己烷漂洗一次，再用正己烷漂洗一次；滤饼减压干燥，得替格瑞洛(C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S)。/n