[发明专利]一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物

摘要

本发明涉及一类新的吡咯并吡啶酮类双功能分子及其药学上可接受的盐、水合物、前药和以该化合物为活性成分的药物组合，以及在制备这些化合物和其药用组合物及其用于治疗或预防肿瘤、炎症、免疫等疾病中的应用。本发明涉及的双功能分子是一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，通过连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中Von Hippel‑Lindau(VHL)蛋白配体连接获得双功能分子，所得化合物能够选择性诱导BET蛋白降解，抗肿瘤作用显著。

主权项

1.如式Ⅰ所示的一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A‑L‑BⅠ其中：所述的A是式Ⅱ所示的吡咯并吡啶酮类BET蛋白抑制剂或其衍生物；所述的B是式Ⅲ所示的E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体；其中：R¹、R⁴分别独立为‑H、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₃和‑C(CH₃)₃中的任意一种；R²、R³、R⁵～R⁹分别独立为‑H、‑D、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO₂、‑CN、‑NH₂、‑OH、‑CH₃、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂D、‑CHD₂、‑CD₃和‑CH₂CH₃中的任意一种；R¹⁰为C₁‑C₆烷基、‑H、‑D、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO₂、‑CN、‑NH₂、‑OH、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂D、‑CHD₂、‑CD₃、‑NHSO₂CH₃、‑NHSO₂C₂H₅、‑NHCO₂CH₃、‑NHCO₂C₂H₅、‑NHCO₂C₃H₇、‑NHCO₂C₄H₉、‑NHCO₂CH(CH₃)₂、‑SO₂CH₃和‑SO₂C₂H₅中的任意一种；X为未取代、‑CH₂‑、‑CO‑、‑C(H)(OH)‑、‑(CH₂)_mO‑、‑(CH₂)S(O)_n和‑(CH₂)_mN(Ra)‑中的任意一种，其中m独立地是0或1，n独立地是0、1或2，Ra为H、C₁‑C₃烷基、C₁‑C₃卤代烷基、(C₂‑C₃亚烷基)‑OH和未取代的环丙基中的任意一种；R¹¹为C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基烷基、Rb和‑(C₁‑C₆亚烷基)‑Rb中的任意一种，其中每一Rb独立为芳基、杂环、环烷基和环烯基中的任意一种，并且每一Rb独立为未取代或被1‑5个Rc取代，其中Rc独立为C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷氧基烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO₂、‑CN、‑NH₂、‑COOH、‑CO‑取代单环芳基、‑CO‑取代单环杂环基、‑取代单环芳基和‑取代单环杂环基中的任意一种；R¹²为‑H和C₁‑C₆烷基中的任意一种；所述的L是连接臂，L为脂肪族链和芳香链中的任意一种。其中，连接臂L通过共价键与A和B相连。