[发明专利]TAM家族激酶/和CSF1R激酶抑制剂及其用途

摘要

本发明提供一种通式(I)所示的新型的抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性。本发明的化合物可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，本发明的化合物还可以靶向CSF1R激酶，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体/和CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。

主权项

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：其中，W选自氢或任选被取代基取代的C_1‑6烷基；R代表如下通式(a)、(b)或(c)所示的基团，式(a)中，环A部分表示6‑10元芳环、具有选自NR^b、O和S中的1‑3个杂原子的5‑6元杂芳环或具有选自NR^b、O和S中的1‑4个杂原子的5‑6元杂环；优选的是，环A部分表示苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、吡唑环、噻唑环、咪唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡喃环、噻喃环、吡咯烷环、吡咯啉环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环或四氢吡喃环；Q各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、‑NR^bR^c、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑C(O)NR^bR^c、‑OC(O)NR^bR^c、‑NR^bC(O)OR^d、‑NR^bC(O)R^d、‑SO₂‑NR^bR^c、‑SO₂R^d、‑NR^bSO₂R^d、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、任选被取代基取代的C_2‑8烯基、任选被取代基取代的C_2‑8炔基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、‑NR^bC(O)‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基、任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；q为0‑4的整数；n为0‑4的整数；式(a)中，部分通过连接基团与Cy¹基团连接；式(a)中，X⁶、X⁷各自独立地选自CR^aR^a、C＝O和NR^b，优选的是X⁶、X⁷中至少一个为C＝O；式(b)中，部分通过连接基团与Cy¹基团连接；式(c)中，部分通过连接基团与Cy¹基团连接；X¹、X²、X³各自独立地选自CR^aR^a、C＝O、NR^b和O，且其中至少一个为C＝O；X⁴、X⁵各自独立地选自CR^a或N；优选的是，X⁴选自C或N，X⁵选自C；Cy¹选自任选被一个以上R¹取代的3‑12元杂环基和任选被一个以上R¹取代的3‑12元环烷基，R¹各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、‑NR^bR^c、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑C(O)NR^bR^c、‑OC(O)NR^bR^c、‑NR^bC(O)OR^d、‑NR^bC(O)R^d、‑SO₂‑NR^bR^c、‑SO₂R^d、‑NR^bSO₂R^d、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、任选被取代基取代的C_2‑8烯基、任选被取代基取代的C_2‑8炔基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、‑NR^bC(O)‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基和任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；Cy²选自任选被一个以上R²取代的6‑14元芳基和任选被一个以上R²取代的5‑10元杂芳基，R²各自独立地选自：氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、‑NR^bR^c、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑C(O)NR^bR^c、‑OC(O)NR^bR^c、‑NR^bC(O)OR^d、‑NR^bC(O)R^d、‑SO₂‑NR^bR^c、‑SO₂R^d、‑NR^bSO₂R^d、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、任选被取代基取代的C_2‑8烯基、任选被取代基取代的C_2‑8炔基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、‑NR^bC(O)‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基和任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；Cy³选自任选被一个以上R³取代的3‑12元环烷基团、任选被一个以上R³取代的3‑14元杂环基团、任选被一个以上R³取代的5‑10元杂芳基团和任选被一个以上R³取代的6‑14元芳族基团，R³各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、‑NR^bR^c、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑C(O)NR^bR^c、‑OC(O)NR^bR^c、‑NR^bC(O)OR^d、‑NR^bC(O)R^d、‑SO₂‑NR^bR^c、‑SO₂R^d、‑NR^bSO₂R^d、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、任选被取代基取代的C_2‑8烯基、任选被取代基取代的C_2‑8炔基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、‑NR^bC(O)‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基和任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；Cy⁴选自任选被一个以上R⁴取代的3‑12元环烷基、任选被一个以上R⁴取代的3‑14元杂环基、任选被一个以上R⁴取代的5‑14元杂芳基和任选被一个以上R⁴取代的6‑14元芳基，R⁴各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、‑NR^bR^c、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑C(O)NR^bR^c、‑OC(O)NR^bR^c、‑NR^bC(O)OR^d、‑NR^bC(O)R^d、‑SO₂‑NR^bR^c、‑SO₂R^d、‑NR^bSO₂R^d、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、任选被取代基取代的C_2‑8烯基、任选被取代基取代的C_2‑8炔基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、‑NR^bC(O)‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基和任选被取代基取代的5‑10元杂芳基，或者，两个R⁴可以与所连接的原子一起形成5‑14元环状基团；L选自‑NR^b‑、‑O‑、‑S‑、‑(CR^aR^a)_m‑、任选被取代基取代的3‑12元环烷基团、任选被取代基取代的3‑14元杂环基团、任选被取代基取代的5‑14元杂芳基团和任选被取代基取代的6‑14元芳族基团，m选自0‑3的整数；R^a不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、‑NR^bR^c、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑C(O)NR^bR^c、‑OC(O)NR^bR^c、‑NR^bC(O)OR^d、‑NR^bC(O)R^d、‑SO₂‑NR^bR^c、‑SO₂R^d、‑NR^bSO₂R^d、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、任选被取代基取代的C_2‑8烯基、任选被取代基取代的C_2‑8炔基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、‑NR^bC(O)‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基和任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；R^b、R^c、R^d或者各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、巯基、任选被取代基取代的C_1‑6烷基、任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷基‑R’、‑任选被取代基取代的C_1‑6烷氧基‑R’、‑O‑R’、‑C(O)‑R’、‑SO₂‑R’、任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基、任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；R’选自任选被取代基取代的3‑12元环烷基、任选被取代基取代的3‑12元环烯基、任选被取代基取代的3‑12元杂环基、任选被取代基取代的6‑14元芳基和任选被取代基取代的5‑10元杂芳基；所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、(C_1‑6烷基)₂氨基、C_1‑6烷基酯基、C_1‑6烷基氨基羰基、(C_1‑6烷基)₂氨基羰基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷基羰基氧基、C_1‑6烷基羰基氨基、C_1‑6烷基磺酰氨基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基磺酰基、C_1‑6烷基硫基、3‑12元环烷基、6‑14元芳基、3‑12元杂环基、5‑10元杂芳基和氧代基；式(a)、式(b)和式(c)中的表示在环结构中任选存在的双键部分；条件是，当式(b)所示的环携带两个羰基时，Cy¹表示任选被一个以上R¹取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)₂中的1‑3个基团的3‑12元杂环基，且Cy³‑L部分不形成芳基氧基部分；当式(c)所示的基团中X¹和X³中的至少一者表示NR^b时，Cy¹表示任选被一个以上R¹取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)₂中的1‑3个基团的3‑12元杂环基；当式(b)所示的基团中X¹和X²为CH，X³为C＝O，X⁴和X⁵为C时，L不表示杂芳基团；当式(c)所示的基团中X¹和X²为CH，X³为C＝O，X⁵为C时，Cy¹表示任选被一个以上R¹取代的含有选自O、S、S(O)、S(O)₂中的1‑3个基团的3‑12元杂环基，Cy²表示任选被一个以上R²取代的6‑14元芳基；且在环结构中不存在两个羰基直接键合的情况。