[发明专利]一种吡唑并[1,5-A]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法

摘要

本发明涉及一种吡唑并[1,5‑A]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法，步骤为：⑴制备4‑氨基环己基氨基甲酸叔丁酯；⑵制备2‑甲酰基‑3‑甲基‑丁腈；⑶制备4‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑胺；⑷制备3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇；⑸制备5,7‑二氯‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶；⑹利用5,7‑二氯‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶制备5,7‑二溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶；⑺制备4‑(5‑溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺；⑻制备4‑(5‑(4‑(1,1‑二甲基乙氧基)羰基)‑氨基环己基氨基)‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺。本发明优化了反应过程，简化了反应步骤，有利于提高反应转化率和产品收率。

主权项

1.一种吡唑并[1,5‑A]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法，所述化合物为4‑(5‑(4‑(1,1‑二甲基乙氧基)羰基)‑氨基环己基氨基)‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺，其特征是：包括如下步骤：⑴制备4‑氨基环己基氨基甲酸叔丁酯：把二碳酸二叔丁酯的CHCl₃溶液缓慢加入到反式‑1,4‑二氨基环己烷的CHCl₃溶液中搅拌反应16小时，反应温度为‑5℃；然后减压蒸馏除去CHCl₃，向白色蒸余物中加入CH₂Cl₂和饱和Na₂CO₃溶液；有机层用饱和Na₂CO₃溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩成白色固体4‑氨基环己基氨基甲酸叔丁酯；⑵制备2‑甲酰基‑3‑甲基‑丁腈：在‑78℃下，向二异丙基胺的THF溶液中滴加n‑BuLi溶液，将反应物在‑78℃下搅拌反应30分钟；加入异戊腈，并将反应物搅拌反应10分钟；在‑78℃下，将反应混合物加入到甲酸乙酯的THF溶液中在‑78℃下搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌反应16小时；再用稀盐酸调节至pH＝3，用EtOAc萃取产物；有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，经色谱法纯化得到化合物2‑甲酰基‑3‑甲基‑丁腈；⑶制备4‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑胺：在冰盐浴‑5℃的温度下，混在100ml乙醚中的2‑甲酰基‑3‑甲基‑丁腈慢慢向85％水合肼的乙醚溶液中滴加，约1小时滴完，撤去冰盐浴，室温下搅拌3小时；向反应液中加入50ml水，搅拌15分钟，萃取乙醚层，用25ml水分三次洗涤，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到白色雪花状结晶4‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑胺；⑷制备3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇：将钠溶于EtOH中，向溶液中加入4‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑胺和丙二酸二甲酯，回流反应16h，反应温度为80℃；将反应液浓缩后溶于水；再用稀盐酸调节至pH＝3，经过滤收集形成的沉淀物；沉淀物固体用水洗涤并真空干燥，得到灰白色固体3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇产物；⑸制备5,7‑二氯‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶：将3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二醇和N，N‑二甲基苯胺悬浮于POCl₃中，在微波反应器中加热至110℃，反应15min；将反应产物浓缩至干，将浓缩物物倒入冰中，用CH₂Cl₂萃取3‑5次，将萃取液用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩；浓缩物经柱色谱法纯化，得到5,7‑二氯‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶化合物化合物；⑹利用5,7‑二氯‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶制备5,7‑二溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶：将5,7‑二氯‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶0.02mol，三甲基溴甲硅烷0.1mol，乙腈60mL依次加入圆底烧瓶中，在微波反应器中加热至150℃，反应15min，减压蒸除溶剂，残留物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体5,7‑二溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶产物；⑺制备4‑(5‑溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺：向5,7‑二溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶的EtOH溶液中加入4‑甲基磺酰基苯胺，回流反应2h。将反应产物浓缩，浓缩物用热MeOH研磨，得到白色固体产物4‑(5‑溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺；⑻制备4‑(5‑(4‑(1,1‑二甲基乙氧基)羰基)‑氨基环己基氨基)‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺：4‑(5‑溴‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺的二噁烷溶液中加入乙腈、4‑氨基环己基氨基甲酸叔丁酯和三乙胺；通过微波加热反应，在密封管中180℃下反应1小时；反应混合物通过色谱法纯化，得到化合物4‑(5‑(4‑(1,1‑二甲基乙氧基)羰基)‑氨基环己基氨基)‑3‑异丙基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑基氨基)‑N，N‑二甲基苯磺酰胺。