[发明专利]一种FBDD常用分子片段的制备方法

摘要

本发明公开了一种FBDD常用分子片段的制备方法，涉及药物合成技术领域。其技术要点是：本发明通过改进合成步骤和参数，得到的顺式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸和反式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸的羟基位置相同，可以提高总收率至15‑20%，高于现有技术的10‑14%；本发明不需要封管反应，温度较低，反应温和，提高安全性。

主权项

1.一种FBDD常用分子片段的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，向反应容器中加入4‑氧代‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑甲酯，再加入四氢呋喃使其溶解，在氮气体系保护下降温至0℃以下，分批缓慢加入硼氢化钠，反应完毕后，依次经萃取、分液、蒸干处理后，得到4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑甲酯；步骤二，向反应容器中加入4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑甲酯、甲醇、水、氢氧化钠，室温过夜，反应完全后，旋蒸除去甲醇，加入乙酸乙酯萃取，除去有机相杂质，水相调节pH至1，然后用乙酸乙酯萃取，旋蒸，析出第一白色固体，抽滤后的第一滤液备用，第一白色固体用乙酸乙酯淋洗，将第一滤液旋蒸后得到悬浊液，抽滤得到第二白色固体和第二滤液，合并第一白色固体和第二白色固体得到顺式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸；向第二滤液中加入无水氯化钙干燥，旋干后得到反式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸；步骤三，3a：在氮气保护条件下向反应容器中依次加入顺式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯,升温并反应完全，依次经萃取、浓缩、过硅胶柱处理后，得到顺式噁唑酮[4,5‑c]并哌啶5(6H)‑N‑Cbz；3b：在氮气保护条件下向反应容器中依次加入反式4‑羟基‑1,3‑哌啶二羧酸1‑苄酯3‑羧酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯,升温并反应完全，依次经萃取、浓缩、过硅胶柱处理后，得到反式噁唑酮[4,5‑c]并哌啶5(6H)‑N‑Cbz；步骤四，4a：在反应容器中依次加入顺式噁唑酮[4,5‑c]并哌啶5(6H)‑N‑Cbz、BOC酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在氮气保护下滴加4‑二甲氨基吡啶，室温反应完全，反应处理后得到顺式‑3‑氨基‑4‑羟基‑N‑Cbz哌啶；4b：在反应容器中依次加入反式噁唑酮[4,5‑c]并哌啶5(6H)‑N‑Cbz、BOC酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在氮气保护下滴加4‑二甲氨基吡啶，室温反应完全，反应处理后得到反式‑3‑氨基‑4‑羟基‑N‑Cbz哌啶；上述反应的反应式如下：