[发明专利]一种奈比洛尔的制备方法

摘要

本发明涉及奈比洛尔技术领域，且公开了一种奈比洛尔的制备方法，包括以下步骤：1)化合物(S)‑色满酸、(R)‑色满酸或(±)‑色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯，醇为C1‑C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为‑15℃‑25℃，优选为0℃，反应时间为0.5‑5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸。该奈比洛尔的制备方法，通过此种方法制备，具有反应步骤少、操作方便、副产物少和产率高等优点，且所用的原料具有价格低廉，易采用购的优点，与现有的采用的有机金属锂等化合物相比，降低了生产成本，有利于工业化应用。

主权项

1.一种奈比洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)化合物(S)‑色满酸、(R)‑色满酸或(±)‑色满酸在酸或SOCl2作用下分别与醇进行酯化反应，得到化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯，醇为C1‑C4的烷醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酯化反应的反应温度为‑15℃‑25℃，优选为0℃，反应时间为0.5‑5小时，优选为1.5小时，酸为盐酸或硫酸，其中，酸的用量为化合物(S)‑色满酸、(R)‑色满酸或(±)‑色满酸质量的1％‑10％；2)化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式化合物卤甲烷进行反应，得到式(IV)化合物(R)‑1‑(6‑氟‑3，4‑二氢‑2H‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮卤代物、(S)‑1‑(6‑氟‑3，4‑二氢‑2H‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮卤代物或(±)‑1‑(6‑氟‑3，4‑二氢‑2H‑苯并吡喃‑2‑基)乙酮卤代物，有机溶剂为甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃，有机溶剂的用量按每1g式化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯计算为1～10ml，碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺基锂、氨基钠，碱与式化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯的摩尔比值为1∶1～10；3)化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯和化合物卤甲烷的摩尔比值为1∶1～10，化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯和化合物卤甲烷的反应温度为0℃～‑100°；4)化合物(S)‑色满酸、(R)‑色满酸或(±)‑色满酸与醇进行酯化反应后的反应混合物减压浓缩除去过量的有机溶剂，然后先加入80ml乙酸乙酯后转移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml饱和食盐水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×4饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥(过夜)浓缩后得油状物41.5g；5)将化合物(S)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯、(R)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯或(±)‑6‑氟‑色满‑2‑乙酸酯，与化合物卤甲烷进行反应后的反应混合物先用80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应PH＝7‑8，然后减压浓缩除去有机溶剂，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯层用15ml×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在温度为40℃浓缩全干，然后加入10ml无水乙醇放入冰箱冷冻，半小时后可选择地加入晶种，10分钟后有晶体析出，等充分结晶后过滤得到8.4g晶体即为目标合成物。