[发明专利]一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法在审
| 申请号： | 201810709031.2 | 申请日： | 2018-07-02 |
| 公开（公告）号： | CN108864047A | 公开（公告）日： | 2018-11-23 |
| 发明（设计）人： | 姜玉钦;范丽明;李言言;杨雨晴;张玮玮;徐桂清;李伟 | 申请（专利权）人： | 河南师范大学 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 新乡市平原智汇知识产权代理事务所(普通合伙) 41139 | 代理人： | 路宽 |
| 地址： | 453007 河*** | 国省代码： | 河南;41 |
| 权利要求书： | 暂无信息 | 说明书： | 暂无信息 |
| 摘要： |
本发明公开了一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的技术方案要点为：一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其合成路线为： |
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| 搜索关键词： | 非肽类凝血酶抑制剂 达比加群酯 制备 技术方案要点 产业化生产 反应条件 合成路线 药物化学 收率 | ||
【主权项】：
1.一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)以乙醇、水、异丙醇或甲醇中的至少一种为溶剂，将4‑氨基‑3‑(甲基氨基)苯甲酸与氯乙醛在亚硫酸氢钠作用下回流反应，反应结束后减压蒸馏得到2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸；(2)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将2‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸与对氨基苯腈在碱的作用下于20～60℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到2‑(((4‑氰基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸，其中碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；(3)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将2‑(((4‑氰基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑羧酸与3‑(吡啶‑2‑基氨基)丙酸乙酯在碱的作用下于20～70℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到3‑((2‑((4‑氰基苯氨基)甲基)‑1‑甲基)‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基)(吡啶‑2‑基)丙酸乙酯，其中碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；(4)以乙醇为溶剂，将3‑((2‑((4‑氰基苯氨基)甲基)‑1‑甲基)‑1H‑苯并咪唑‑5‑羰基)(吡啶‑2‑基)丙酸乙酯与乙酰氯于‑5～30℃反应，反应结束后将体系旋干，所得反应中间体与乙醇胺溶液反应，反应结束后减压蒸馏得到3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯；(5)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯与对甲苯磺酸于5～20℃反应，反应结束后抽滤，干燥得到3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐；(6)以乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将3‑(((2‑((4‑脒基苯基)氨基)甲基)‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)羰基)(吡啶‑2‑基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在碱的作用下于‑10～5℃反应，反应结束后将体系旋干，重结晶得到目标产物非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯，其中碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸钠；对应的合成路线为：![]()
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