[发明专利]一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法

摘要

本发明公开了一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法。具体包括如下：（1）将外消旋体2‑氟环丙烷羧酸拆分得到的副产物(1R,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸和(1S,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸；（2）将回收的反式副产物经还原反应得到反式2‑氟环丙烷甲醛；（3）将反式2‑氟环丙烷甲醛转化成反式（3‑（2‑氟环丙基）烯丙基）苯；（4）再将反式（3‑（2‑氟环丙基）烯丙基）苯消旋化后，进一步氧化及拆分得到西他沙星中间体(1S,2S)‑2‑氟环丙烷羧酸。由此提供了一种条件温和，操作简便，可工业化应用生产的西他沙星副产物反式中间体消旋化回收方法。

主权项

1.一种西他沙星中间体(1S,2S)‑2‑氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)外消旋的式(II)所示的2‑氟环丙烷羧酸拆分：将外消旋的式(II)2‑氟环丙烷羧酸使用(‑)‑马钱子碱、(‑)‑番木鳖碱、D‑(‑)‑麻黄碱、(+)或(‑)‑α‑苯乙胺拆分，拆分后滤液即为母液；然后母液经盐酸水溶液和水洗，干燥后得到所需要的中间体式(III)(1S,2S)‑2‑氟环丙烷羧酸及副产物(1R,2S)‑2‑氟环丙烷羧酸IV),(1R,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸(VI)；(2)还原：步骤(1)所述(1R,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸(VI)的还原使用三叔丁氧基氢化锂铝在低温下实现，反应过程如下(a)在无水无氧条件下，往50eq DCM、20eq DMF混合物中缓慢加入1.5eq草酰氯，0℃下搅拌1h，室温旋干待用；(b)在无水无氧条件下，往(a)所得物中加入20eq乙腈，40eq THF，冷至‑30℃；将1eq(1R,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸(VI)的混合物,2eq吡啶，50eq THF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中，‑30℃搅拌1h，‑20℃搅拌30min；冷至‑90℃，加入2eq三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶，‑90℃搅拌30min；反应结束，加入20eq稀盐酸(2M)，去冰浴，用100eq乙醚萃取三次，萃取液中加入10eq饱和碳酸氢钠溶液(2次)及50eq H2O洗涤，加无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体，式(VII)所示的2‑氟环丙烷甲醛：(3)烷基化：步骤(2)所述式(VII)所示的2‑氟环丙烷甲醛的烷基化使用磷叶立德经witting反应制得，反应过程如下：(a)在无水无氧条件下，往反应瓶中依次加入3eq三氯氧磷，1eq 2‑溴乙苯，用50eq甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体；(b)在无水无氧条件下，往上述所得物中加入20eq THF及5eq叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，加入上述回收式(VII)2‑氟环丙甲醛1eq，回流2h，反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后通过层析柱将产物纯化，得到式(VIII)(3‑(2‑氟环丙基)烯丙基)苯；(4)消旋化：步骤(3)所述式(VIII)(3‑(2‑氟环丙基)烯丙基)苯的消旋化方法使用自由基引发剂及液溴进行，实验方法如下：在无水无氧条件下，往上述所得化合物加入0.05eq自由基引发剂，用100eq甲苯作溶剂，升温至80～85℃；在15min内加入2eq Br2及50eq CCl4的混合溶液，搅拌片刻，加入3eq 10％的氢氧化钠溶液，混匀并静置分层；水层用20％稀硫酸调pH，至pH＝2，所得物用甲苯萃取，萃取液水洗到中性，干燥得产物；(5)氧化：消旋化的产物的氧化方法使用氧化剂实现，实验方法如下：将2eq氧化剂分批次加入上述步骤(4)所得化合物中，将混合物加热到70℃反应3h，升温至90℃反应4h，反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤；减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1M HCl直至pH＝4，干燥；经柱层析纯化后得白色固体产物，为式(II)所示的2‑氟环丙烷羧酸。