[发明专利]一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法，所述新的化学结构为式（Ⅰ），本发明药物b组、药物c组、药物d组、药物e组与阳性药组相比血清TNF‑α均显著性降低，本发明药物a组与阳性药组相比血清TNF‑α略高，但与模型组相比显著降低，本实验结果表明本发明药物式（Ⅰ）可以有效缓解RA关节的肿胀程度，明显降低TNF‑α的含量，从而阻断炎症反应，改善关节功能，延缓RA的进程，减轻RA的破坏作用。本发明要求保护的上述新的化合物的合成方法，步骤简单，易于工业化生产。 1

主权项

1.一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物式（Ⅰ）的合成方法，合成路线如下：

其中，R为。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤（1）具体为：

将化合物[1,2‑a]吡咯并吡嗪‑1‑甲醛加入二氯甲烷和四氢呋喃混合溶剂中，搅拌，有少量不溶物，将体系降温至0‑5℃，向其中加入三溴吡啶嗡，保持温度搅拌，然后向其中加入水，蒸出有机溶剂，加入四氢呋喃，然后将体系缓慢滴加入饱和碳酸钠水溶液中，混合体系常温下搅拌过夜，减压过滤，用水洗涤，真空干燥，得到黄色固体。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤（2）具体为：将化合物6‑溴‑[1,2‑a]吡咯并吡嗪‑1‑甲醛(10 mmol)加入甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，搅拌，有黄色不溶物，加入3‑吡啶硼酸，向体系通氩气，将空气赶出来，然后向其中加入四三苯基磷钯，加热、搅拌，降温，将溶剂减压蒸出，用水打浆，得到粗品，将粗品置于甲醇中回流打浆，可得黄色固体。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤（3）具体为：将6‑(3‑吡啶基)‑[1,2‑a]吡咯并吡嗪‑1‑甲醛溶于四氢呋喃，向其中加入浓硫酸，搅拌，然后向其中加入高锰酸钾，常温搅拌，过滤，向滤液中加入水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到类白色固体。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤（4）具体为：将化合物6‑(3‑吡啶基)‑[1,2‑a]吡咯并吡嗪‑1‑甲酸溶于二氯甲烷，向其中加入DMF，然后滴加二氯亚砜，加热至回流，搅拌，减压蒸出溶剂，向其中加入甲苯，减压蒸出甲苯同时将残余的二氯亚砜带走，所得产品直接用于下一步反应。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤（5）具体为：将步骤（4）的粗产品溶于二氯甲烷溶液，向其中加入三乙胺，控制温度低于10℃，向体系中滴加入6‑(3‑吡啶基)‑[1,2‑a]吡咯并吡嗪‑1‑甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复室温，常温搅拌，然后用5%的碳酸钠水溶液洗涤反应体系，有机相用无水Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂后，得到的固体快速柱色谱分离，得到浅黄色固体。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤（6）具体为：将1‑[6‑(3‑吡啶基)‑(1,2‑a)吡咯并吡嗪‑1‑甲酰]基‑1H‑咪唑‑4‑磺酰氯溶于二氯甲烷，向其中加入吡啶和二甲基亚砜，保持温度低于10℃，向其中滴加甲胺、苯胺、苯甲胺、或的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复室温，搅拌，然后减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到产物。