[发明专利]一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法，所述新的化学结构为式（Ⅰ），本发明药物b组、药物c组、药物d组、药物e组与阳性药组相比血清TNF‑α均显著性降低，本发明药物a组与阳性药组相比血清TNF‑α略高，但与模型组相比显著降低，本实验结果表明本发明药物式（Ⅰ）可以有效缓解RA关节的肿胀程度，明显降低TNF‑α的含量，从而阻断炎症反应，改善关节功能，延缓RA的进程，减轻RA的破坏作用。本发明要求保护的上述新的化合物的合成方法，步骤简单，易于工业化生产。

本申请是申请日为2017年5月8日，申请号为201710318830.2 ，发明名称为“一种用于治疗类风湿性关节炎的药物”的专利的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的新的化合物的合成方法。

背景技术

类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。

近十年来，随着慢作用抗风湿药的早期联合应用，对关节外病变的治疗以及新疗法的不断出现，使类风湿关节炎的预后已有明显改善。大多数类风湿关节炎患者的病情可得到很好的控制，甚至完全缓解。研究发现，根据类风湿关节炎发病第一年的临床特点可大致判断其预后，某些临床及实验室指标对病情估计及指导用药很有意义。此外，患者的受教育程度也与预后有关。提示类风湿关节炎的严重程度及预后较差的因素包括：关节持续性肿胀、高滴度抗体、HLA-DR4/DR1阳性、伴发贫血、类风湿结节、血管炎、神经病变或其他关节外表现者。

类风湿关节炎在晚期、重症或长期卧床患者，因合并感染，消化道出血，心、肺或肾病变等可危机患者生命。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ），

其中，R为，

其中，*相邻C原子为与N原子成键的C原子。

进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。

本发明的另一目的在于提供一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其化学结构为式（Ⅰ）的合成路线为：

其中，R为。

优选的：所述步骤（1）具体为：将化合物[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛加入二氯甲烷和四氢呋喃混合溶剂中，搅拌，有少量不溶物，将体系降温至0-5℃，向其中加入三溴吡啶嗡，保持温度搅拌，然后向其中加入水，蒸出有机溶剂，加入四氢呋喃，然后将体系缓慢滴加入饱和碳酸钠水溶液中，混合体系常温下搅拌过夜，减压过滤，用水洗涤，真空干燥，得到黄色固体。

优选的：所述步骤（2）具体为：将化合物6-溴-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛(10mmol)加入甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，搅拌，有黄色不溶物，加入3-吡啶硼酸，向体系通氩气，将空气赶出来，然后向其中加入四三苯基磷钯，加热、搅拌，降温，将溶剂减压蒸出，用水打浆，得到粗品，将粗品置于甲醇中回流打浆，可得黄色固体。

优选的：所述步骤（3）具体为：将6-(3-吡啶基)-[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛溶于四氢呋喃，向其中加入浓硫酸，搅拌，然后向其中加入高锰酸钾，常温搅拌，过滤，向滤液中加入水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到类白色固体。