[发明专利]吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮的大环衍生物、其药物组合物及应用

摘要

本发明涉及一种如式(I)所示的吡唑[3,4‑d]嘧啶‑3‑酮的大环衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及含有如式(I)所示化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐，制备方法和其作为Wee1抑制剂的用途及其作为癌症的化学疗法或放射性疗法的增敏剂中的用途；本发明的吡唑[3,4‑d]嘧啶‑3‑酮的大环衍生物可以有效的抑制Wee1及相关信号通路，具有良好的治疗和/或缓解癌症的作用。

主权项

1.一种如式I所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，α键为单键、双键或三键；L为CRR’、O、或NR’；L1为CRR1、O或C(O)；W为N或CR7；R和R1分别为氢、卤素、‑ORa、‑C(O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRaS(O)2Rb、‑S(O)1‑2Rb、‑S(O)2NRaRb、‑S(O)2N(Ra)C(O)Rb、‑S(O)(＝NCN)Ra、‑S(O)(＝NRc)Ra、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基；当所述烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被取代时，可被1～3个选自：‑OH、‑NH2、‑NO2、‑SH、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷氨基的取代基取代在任意位置；或者R和R1与它们共同连接的C原子一起形成3‑8元环烷基；R’为氢、‑C(O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、‑C(O)NRaS(O)2Rb、‑S(O)1‑2Rb、‑S(O)2NRaRb、‑S(O)2N(Ra)C(O)Rb、‑S(O)(＝NCN)Ra、‑S(O)(＝NRc)Ra、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基；当所述烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被取代时，可被1～3个选自：‑OH、‑NH2、‑NO2、‑SH、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷氨基的取代基取代在任意位置；R2为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、‑OC(O)Rc、‑OC(O)ORc、‑OC(O)N(Rc)2、‑C(O)ORc、‑C(O)Rc、‑C(O)N(Rc)2、‑N(Rc)2、‑NHC(O)Rc、‑NHC(O)ORc、‑NHC(O)N(Rc)2、‑NHS(O)2Rc、‑S(O)0‑2Rc或‑S(O)2N(Rc)2；R2和R’为独立取代基，或者，R2和R’相互连接形成A环；所述A环为取代或未取代的C3‑15环烷基或取代或未取代的3‑15元杂环烷基；所述A环被取代时，可选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：氧代基、硫代基、卤素、‑CN、‑SRd、‑ORd、‑OC(O)Rd、‑OC(O)ORd、‑OC(O)NRdRe、‑C(O)ORd、‑C(O)Rd、‑C(O)NRdRe、‑NRdRe、‑NRdC(O)Re、‑N(Rd)C(O)ORe、‑N(Rd)C(O)NRdRe、‑NRdS(O)2Re、‑NRdC(＝NH)Re、‑NRdC(＝NH)NRdRe、‑S(O)1‑2Re、‑S(O)2NRdRe、‑NRdS(O)2NRdRe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基被取代时，可选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、‑CN、‑NO2、‑SRc、‑ORc、‑OC(O)Rc、‑OC(O)ORc、‑OC(O)N(Rc)2、‑C(O)ORc、‑C(O)Rc、‑C(O)N(Rc)2、‑N(Rc)2、‑NHC(O)Rc、‑NHC(O)ORc、‑NHC(O)N(Rc)2、‑NHS(O)2Rc、‑NHC(＝NH)Rc、‑NHC(＝NH)N(Rc)2、‑S(O)1‑2Rc、‑S(O)2N(Rc)2和‑NHS(O)2N(Rc)2；R3为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、‑OC(O)Rc、‑OC(O)ORc、‑OC(O)N(Rc)2、‑C(O)ORc、‑C(O)Rc、‑C(O)N(Rc)2、‑N(Rc)2、‑NHC(O)Rc、‑NHC(O)ORc、‑NHC(O)N(Rc)2、‑NHS(O)2Rc、‑S(O)0‑2Rc或‑S(O)2N(Rc)2；R4和R5分别独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；所述烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基或炔基被取代时，可选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、‑CN、‑NO2、‑SRd、‑ORd、‑OC(O)Rd、‑OC(O)ORd、‑OC(O)NRdRe、‑C(O)ORd、‑C(O)Rd、‑C(O)NRdRe、‑NRdRe、‑NRdC(O)Re、‑N(Rd)C(O)ORe、‑N(Rd)C(O)NRdRe、‑NRdS(O)2Re、‑NRdC(＝NH)Re、‑NRdC(＝NH)NRdRe、‑S(O)1‑2Re、‑S(O)2NRdRe和‑NRdS(O)2NRdRe；R4和R5为独立取代基，或者，R4和R5与其所连接的环原子一起形成B环，所述B环为取代或未取代的单环环烷基、取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的螺环基、取代或未取代的螺杂环基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5‑12元杂芳基；所述B环被取代时，可选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：氧代基、卤素、‑CN、‑NO2、‑SRd、‑ORd、‑OC(O)Rd、‑OC(O)ORd、‑OC(O)NRdRe、‑C(O)ORd、‑C(O)Rd、‑C(O)NRdRe、‑NRdRe、‑NRdC(O)Re、‑N(Rd)C(O)ORe、‑N(Rd)C(O)NRdRe、‑NRdS(O)2Re、‑NRdC(＝NH)Re、‑NRdC(＝NH)NRdRe、‑S(O)1‑2Re、‑S(O)2NRdRe、‑NRdS(O)2NRdRe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯基或炔基被取代时，可选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、‑CN、‑NO2、‑SRc、‑ORc、‑OC(O)Rc、‑OC(O)ORc、‑OC(O)N(Rc)2、‑C(O)ORc、‑C(O)Rc、‑C(O)N(Rc)2、‑N(Rc)2、‑NHC(O)Rc、‑NHC(O)ORc、‑NHC(O)N(Rc)2、‑NHS(O)2Rc、‑NHC(＝NH)Rc、‑NHC(＝NH)N(Rc)2、‑S(O)1‑2Rc、‑S(O)2N(Rc)2和‑NHS(O)2N(Rc)2；R6和R7分别独立地为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或杂芳基；所述杂环烷基被取代时，可选择性被1～3个卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基和卤代C1‑3烷基取代在任意位置；每个Ra和每个Rb分别独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑6元杂芳基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、3‑8元杂环烷基C1‑6烷基、苯基C1‑6烷基、或5‑6元杂芳基C1‑6烷基；所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环烷基、C6‑10芳基、或5‑6元杂芳基为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和卤代C1‑6烷氧基中的一种或多种取代基取代在任意位置；每个Rc独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、3‑8元杂环烷基C1‑6烷基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、苯基C1‑6烷基或5‑6元杂芳基C1‑6烷基；每个Rd和每个Re分别独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑6元杂芳基、C3‑8环烷基C1‑6烷基、3‑8元杂环烷基C1‑6烷基、苯基C1‑6烷基、或5‑6元杂芳基C1‑6烷基；所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环烷基、C6‑10芳基、或5‑6元杂芳基为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基和卤代C1‑6烷氧基中的一种或多种取代基取代在任意位置；m’为1～3的整数；m和n分别独立地为0～5的整数。