[发明专利]N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用

摘要

本发明提供了一种N‑[5‑(嘧啶‑2‑氨基)‑2,4‑二取代苯基]‑2‑氟代丙烯酰胺氘代物，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药。与现有技术相比，本发明以氟原子取代了丙烯酰胺基团上的氢原子，氘原子取代其它部位氢原子，化合物进入机体后不易被体内活性物质所识别；同时由于C‑F键和C‑D键稳定不易断裂，化合物氧化还原稳定性增强，使其在生物体内不易被代谢降解；此外有机分子引入含氟含氘基团，对膜和组织穿透能力提高，增强其生物利用度，因此将同时含有氟碳键与氘碳键的化合物作为EGFR调谐子用于治疗或预防癌症，在体内降解速度减慢，延长了药物的半衰期，增加了血药浓度，扩大了给药时间间隔。

主权项

1.一种N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药：其中，A选自取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的氢化吡唑并吡啶基、取代或未取代的吲哚基；所述取代的吡唑并吡啶基、取代的氢化吡唑并吡啶基与取代的吲哚基中的取代基各自独立地选自氘、C1～C5的烷基与C1～C5的氘代烷基中的一种或多种；R1选自氢、氘、卤素、C1～C5的烷基、C1～C5的氘代烷基或氰基；R2选自C1～C5的烷氧基、C1～C5的氘代烷氧基、C1～C5的氟代烷氧基或C1～C5的氘代部分氟化的烷氧基；R3选自取代或未取代的氮杂环基、或式(II)所示的取代基：其中，R11选自C1～C3的烷基或C1～C3的氘代烷基；R12与R13各自独立地为氢或氘；R14与R15各自独立地选自氢、氘、C1～C3的烷基或C1～C3的氘代烷基，且不同时为氢或氘，或者R14与R15连接成环；n为2～5的整数；所述取代的氮杂环基中的取代基选自氘、C1～C5的烷基、C1～C5的氘代烷基、C1～C5的烷氨基或C1～C5的氘代烷氨基；R4～R10各自独立地选自氢或氘；且所述式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药中至少含有一个氘原子。