[发明专利]用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法

摘要

本发明涉及苯并二氮杂环庚三烯衍生物，包含治疗有效量的那些苯并二氮杂环庚三烯衍生物的组合物和在治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害中使用那些衍生物或组合物的方法。具体地，它涉及如本文中所述的含有α5的GABA_A受体激动剂(例如，含有α5的GABA_A受体正变构调节剂)在有需要或处于其风险中的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途，所述受试者包括但不限于具有年龄相关的认知损害，轻度认知损害(MCI)，遗忘性MCI(aMCI)，年龄相关的记忆损害(AAMI)，年龄有关的认知减退(ARCD)，痴呆，阿尔茨海默病(AD)，前驱症状的AD，创伤后应激障碍(PTSD)，精神分裂症，双相型障碍，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，与癌症治疗相关的认知损害，精神发育迟缓，帕金森病(PD)，孤独症谱群障碍，脆性X染色体障碍，瑞特综合征，强迫行为和物质成瘾或处于其风险中的受试者。还涉及如本文描述的含有α5的GABA_A受体激动剂(例如含有α5的GABA_A受体正变构调节剂)在治疗脑癌(包括脑肿瘤，例如成神经管细胞瘤)和与其关联的认知损害中的用途。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，多晶型物，异构体或组合：其中：U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0‑2个氮原子的5或6元芳族环；A是C，CR⁶或N；B和F各自独立地选自C，CR⁶和N，其中B和F不可都是N；D是N，NR⁷，O，CR⁶或C(R⁶)₂；E是N，NR⁷，CR⁶或C(R⁶)₂；W是N，NR⁷，CR⁶或C(R⁶)₂；X是N，NR⁷，O，CR⁶或C(R⁶)₂；Y和Z各自独立地选自C，CR⁶和N，其中Y和Z不可都是N；V是C或CR⁶，或者当Z是C或CR⁶时，V是C，CR⁶或N；其中当由X，Y，Z，V和W形成的环是时，那么R²是‑OR⁸，‑SR⁸，‑(CH₂)_nOR⁸，‑(CH₂)_nO(CH₂)_nR⁸，‑(CH₂)_pR⁸和‑(CH₂)_nN(R”)R¹⁰；且其中R²独立地被0‑5个R’取代；m和n独立地是选自0‑4的整数；p是选自2‑4的整数；键的每次出现是单键或双键；R¹，R²，R⁴和R⁵的每次出现各自独立地选自：卤素，‑R，‑OR，‑NO₂，‑NCS，‑CN，‑CF₃，‑OCF₃，‑SiR₃，‑N(R)₂，‑SR，‑SOR，‑SO₂R，‑SO₂N(R)₂，‑SO₃R，‑(CR₂)_1‑3R，‑(CR₂)_1‑3‑OR，‑(CR₂)_0‑3‑C(O)NR(CR₂)_0‑3R，‑(CR₂)_0‑3‑C(O)NR(CR₂)_0‑3OR，‑C(O)R，‑C(O)C(O)R，‑C(O)CH₂C(O)R，‑C(S)R，‑C(S)OR，‑C(O)OR，‑C(O)C(O)OR，‑C(O)C(O)N(R)₂，‑OC(O)R，‑C(O)N(R)₂，‑OC(O)N(R)₂，‑C(S)N(R)₂，‑(CR₂)_0‑3NHC(O)R，‑N(R)N(R)COR，‑N(R)N(R)C(O)OR，‑N(R)N(R)CON(R)₂，‑N(R)SO₂R，‑N(R)SO₂N(R)₂，‑N(R)C(O)OR，‑N(R)C(O)R，‑N(R)C(S)R，‑N(R)C(O)N(R)₂，‑N(R)C(S)N(R)₂，‑N(COR)COR，‑N(OR)R，‑C(＝NH)N(R)₂，‑C(O)N(OR)R，‑C(＝NOR)R，‑OP(O)(OR)₂，‑P(O)(R)₂，‑P(O)(OR)₂和‑P(O)(H)(OR)；R³不存在或选自：卤素，‑R，‑OR，‑NO₂，‑NCS，‑CN，‑CF₃，‑OCF₃，‑SiR₃，‑N(R)₂，‑SR，‑SOR，‑SO₂R，‑SO₂N(R)₂，‑SO₃R，‑(CR₂)_1‑3R，‑(CR₂)_1‑3‑OR，‑(CR₂)_0‑3‑C(O)NR(CR₂)_0‑3R，‑(CR₂)_0‑3‑C(O)NR(CR₂)_0‑3OR，‑C(O)R，‑C(O)C(O)R，‑C(O)CH₂C(O)R，‑C(S)R，‑C(S)OR，‑C(O)OR，‑C(O)C(O)OR，‑C(O)C(O)N(R)₂，‑OC(O)R，‑C(O)N(R)₂，‑OC(O)N(R)₂，‑C(S)N(R)₂，‑(CR₂)_0‑3NHC(O)R，‑N(R)N(R)COR，‑N(R)N(R)C(O)OR，‑N(R)N(R)CON(R)₂，‑N(R)SO₂R，‑N(R)SO₂N(R)₂，‑N(R)C(O)OR，‑N(R)C(O)R，‑N(R)C(S)R，‑N(R)C(O)N(R)₂，‑N(R)C(S)N(R)₂，‑N(COR)COR，‑N(OR)R，‑C(＝NH)N(R)₂，‑C(O)N(OR)R，‑C(＝NOR)R，‑OP(O)(OR)₂，‑P(O)(R)₂，‑P(O)(OR)₂和‑P(O)(H)(OR)；每个R⁶独立地是‑H或‑(C1‑C6)烷基；每个R⁷独立地是‑H或‑(C1‑C6)烷基；每个R⁸独立地是‑(C1‑C6)烷基，‑(C3‑C10)‑环烷基，(C6‑C10)‑芳基或5‑10元杂芳基，其中R⁸的每次出现独立地被0‑5个R’取代；每个R¹⁰独立地是‑(C3‑C10)‑环烷基，3‑10元杂环基‑，(C6‑C10)‑芳基或5‑10元杂芳基，其中R¹⁰的每次出现独立地被0‑5个R’取代；每个R独立地选自：H‑，(C1‑C12)‑脂族基‑，(C3‑C10)‑环烷基‑，(C3‑C10)‑环烯基‑，[(C3‑C10)‑环烷基]‑(C1‑C12)‑脂族基‑，[(C3‑C10)‑环烯基]‑(C1‑C12)‑脂族基‑，[(C3‑C10)‑环烷基]‑O‑(C1‑C12)‑脂族基‑，[(C3‑C10)‑环烯基]‑O‑(C1‑C12)‑脂族基‑，(C6‑C10)‑芳基‑，(C6‑C10)‑芳基‑(C1‑C12)脂族基‑，(C6‑C10)‑芳基‑O‑(C1‑C12)脂族基‑，(C6‑C10)‑芳基‑N(R”)‑(C1‑C12)脂族基‑，3‑10元杂环基‑，(3‑10元杂环基)‑(C1‑C12)脂族基‑，(3‑10元杂环基)‑O‑(C1‑C12)脂族基‑，(3‑10元杂环基)‑N(R”)‑(C1‑C12)脂族基‑，5‑10元杂芳基‑，(5‑10元杂芳基)‑(C1‑C12)‑脂族基‑，(5‑10元杂芳基)‑O‑(C1‑C12)‑脂族基‑；和(5‑10元杂芳基)‑N(R”)‑(C1‑C12)‑脂族基‑；其中所述杂环基具有1‑4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子，且所述杂芳基具有1‑4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子；其中R的每次出现独立地被0‑5个R’取代；或当两个R基团结合至相同原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0‑4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO₂的杂原子的3‑10元芳族或非芳族环，其中所述环任选地被0‑5个R’取代，且其中所述环任选地与(C6‑C10)芳基，5‑10元杂芳基，(C3‑C10)环烷基或3‑10元杂环基稠合；其中R’的每次出现独立地选自卤素，‑R”，‑OR”，氧代，‑CH₂OR”，‑CH₂NR”₂，‑C(O)N(R”)₂，‑C(O)OR”，‑NO₂，‑NCS，‑CN，‑CF₃，‑OCF₃和‑N(R”)₂；其中R”的每次出现独立地选自H，‑(C1‑C6)‑烷基，‑(C1‑C6)‑脂族基，(C3‑C6)‑环烷基，3‑6元杂环基，5‑10元杂芳基‑，(C6‑C10)‑芳基‑，(5‑10元杂芳基)‑(C1‑C6)‑烷基‑，(C6‑C10)‑芳基‑(C1‑C6)‑烷基‑，(5‑10元杂芳基)‑O‑(C1‑C6)‑烷基‑和(C6‑C10)‑芳基‑O‑(C1‑C6)‑烷基‑，其中R”的每次出现独立地被0‑3个取代基取代，所述取代基选自：卤素，‑R^o，‑OR^o，氧代，‑CH₂OR^o，‑CH₂N(R^o)₂，‑C(O)N(R^o)₂，‑C(O)OR^o，‑NO₂，‑NCS，‑CN，‑CF₃，‑OCF₃和‑N(R^o)₂，其中R^o的每次出现独立地选自：‑(C1‑C6)‑脂族基，(C3‑C6)‑环烷基，3‑6元杂环基，5‑10元杂芳基‑和(C6‑C10)‑芳基‑。