[发明专利]作为ENaC抑制剂的苯并二唑鎓化合物

摘要

通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如本文中定义，其为上皮钠通道(ENaC)的抑制剂，并且可用于治疗或预防呼吸疾病和病症、皮肤病症以及眼病症。

主权项

1.通式(I)化合物，包括其所有互变异构形式、所有对映异构体以及同位素变体和盐：其中X^‑是阴离子；R¹是：i.H或卤代；或ii.‑L¹R¹⁰，其中L¹是：‑Z¹‑、‑Q¹‑、‑Z¹Q¹‑、‑Q¹Z¹‑、‑Z¹Q¹Z²‑、‑Q¹Q²‑、‑Q¹Q²Z¹‑、‑Q¹Q²Z¹Q³Z²‑、‑Z¹Q¹OQ²OQ³‑；‑OZ¹‑、‑OQ¹‑、‑OZ¹Q¹‑、‑OQ¹Z¹‑、‑OZ¹Q¹Z²‑、‑OQ¹Q²‑、‑OQ¹Q²Z¹‑、‑OQ¹Q²Z¹Q³Z²‑、‑OZ¹Q¹OQ²OQ³‑；‑Z¹N(R⁷)Z²‑、‑Q¹Z¹N(R⁷)Z²‑、‑Z¹N(R⁷)Z²Q¹‑、‑Q¹Z¹N(R⁷)Z²Q²Z³‑；‑Z¹O(CH₂CH₂O)_nZ²‑、‑Z¹O(CH₂CH₂O)_nQ¹‑、‑Z¹O(CH₂CH₂O)_nZ²Q¹、‑Z¹O(CH₂CH₂O)_nQ¹Z²‑、‑Q¹Z¹O(CH₂CH₂O)_nZ²‑、‑Q¹Z¹O(CH₂CH₂O)_nQ¹‑、‑Q¹Z¹O(CH₂CH₂O)_nZ²Q¹、‑Z¹O(CH₂CH₂O)_nZ²Q¹Z³‑；‑C(O)Z¹‑、‑C(O)Q¹‑、‑C(O)Z¹Q¹‑、‑C(O)Z¹Q¹Z²‑、‑C(O)Q¹Z¹‑、‑C(O)Q¹Q²‑、‑C(O)Q¹Q²Z¹‑、‑C(O)Q¹N(R⁷)C(O)Z¹‑、‑C(O)Q¹N(R⁷)C(O)Z¹Q²‑、‑C(O)Q¹N(R⁷)C(O)Z¹Q²Q³‑、‑C(O)Q¹N(R⁷)C(O)Z¹Q²Z²‑、‑C(O)Z¹Q¹OQ²OQ³‑；‑C(O)N(R⁷)Z¹‑、‑C(O)N(R⁷)Q¹‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹Q¹‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹Q¹Z²‑、‑C(O)N(R⁷)Q¹Z¹‑、‑C(O)N(R⁷)Q¹Q²‑、‑C(O)N(R⁷)Q¹Q²Z¹‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹Q¹Q²Z²‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹O(CH₂CH₂O)_nZ²‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹O(CH₂O)_nZ²‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹Q¹Z²N(R⁸)Z³‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹N(R⁸)Z²‑、‑C(O)N(R⁷)Q¹Z¹N(R⁸)Z²‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹Q¹OQ²OQ³‑、‑C(O)N(R⁷)Z¹Q¹OQ²OQ³Z²‑；‑Z¹C(O)N(R⁷)Z²‑、‑Z¹C(O)N(R⁷)Q¹‑、‑Z¹C(O)N(R⁷)Z²Q¹‑、‑Z¹C(O)N(R⁷)Q¹Z²‑、‑Z¹C(O)N(R⁷)Q¹Q²‑、‑Z¹C(O)Q¹‑、‑Z¹C(O)Q¹Z²‑、‑Z¹C(O)Q¹Q²‑、‑Z¹C(O)N(R⁷)Q¹Q²Z²‑；‑C(O)OZ¹‑、‑C(O)OQ¹‑、‑C(O)OZ¹Q¹‑、‑C(O)OZ¹Q¹Z²‑、‑C(O)OQ¹Z¹‑、‑C(O)OQ¹Q²‑、‑C(O)OQ¹Q²Z¹‑；‑Q¹C(O)Q²‑、Q¹C(O)Z¹‑、‑Q¹C(O)Q²Z¹‑、Q¹C(O)Q²Q³‑、Q¹C(O)Z¹Q²‑、Q¹C(O)Q²Q³Z¹‑；‑C(＝NR⁹)N(R⁷)Z¹‑、‑C(＝NR⁹)N(R⁷)Q¹‑、‑C(＝NR⁹)N(R⁷)Z¹Q¹‑、‑C(＝NR⁹)N(R⁷)Z¹Q¹Z²‑、‑C(＝NR⁹)N(R⁷)Q¹Z¹‑、‑C(＝NR⁹)N(R⁷)Q¹Q²‑或C(＝NR⁹)N(R⁷)Q¹Q²Z¹‑；其中Z¹、Z²和Z³各自独立地是C_1‑12亚烷基、C_2‑12亚烯基、C_2‑12亚炔基，其中任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、OH、C(O)NR¹⁵R¹⁶、C(O)OR¹⁵和NR¹⁵R¹⁶；R¹⁵和R¹⁶各自独立地是H或C_1‑6烷基，或者R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起可以形成5‑或6‑元杂环，其任选包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子；Q¹、Q²和Q³各自独立地是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、OH、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C(O)NR¹⁵R¹⁶、C(O)OR¹⁵和NR¹⁵R¹⁶，并且对于环烷基和杂环基，则是氧代，其中R¹⁵和R¹⁶如上述定义；n是1至6；R⁷和R⁸各自独立地选自H和任选被一个或多个卤代或OH基团取代的C_1‑12烷基，或当一个R⁷与一个R⁸或两个R⁸基团连接至氮原子时，它们可以与氮原子一起组合形成5‑或6‑元杂环，其任选包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子；R⁹是H或C_1‑6烷基；R¹⁰是H、‑N(R⁷)R⁸、‑N(R⁷)C(＝NR⁹)N(R⁸)₂、‑N(R⁷)‑C(O)OR⁸、OR⁷或‑C(O)OR⁷；或选自下列的阳离子：‑N(R⁷)‑C(O)‑(C_1‑3亚烷基)‑N⁺(R⁸)₃和‑N⁺(R⁸)₃，在这种情况中，将需要另外的阴离子X^‑；并且R⁷、R⁸和R⁹如上述定义；或iii.‑R¹²、‑OR¹²、‑SO₂R¹²、‑C(O)OR¹²、‑C(O)NR¹²R¹³、‑C(＝NR⁹)NR¹²R¹³、‑Q¹R¹²‑、‑Q¹OR¹²、‑Q¹SO₂R¹²、‑Q¹C(O)OR¹²、‑Q¹C(O)NR¹²R¹³、‑Q¹C(＝NR⁷)NR¹²R¹³、‑Q¹Q²OR¹²、‑Q¹SO₂R¹²、‑Q¹Q²C(O)OR¹²、‑Q¹Q²C(O)NR¹²R¹³或‑Q¹Q²C(＝NR⁹)NR¹²R¹³；其中Q¹和Q²如上述定义；并且R¹²和R¹³各自独立地是H、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基或C_3‑8杂环基，其中任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、OR⁷、C(O)OR⁷、‑N(R⁷)R⁸和C(O)N(R⁷)R⁸，并且在环烷基或杂环基的情况中，则为氧代；其中R⁷、R⁸和R⁹如上述定义；R²和R³各自独立地是C_1‑10烷基，其中一个或多个‑CH₂‑基团任选被‑O‑、‑S‑或‑NR⁷‑代替，条件是不可如此代替相邻‑CH₂‑基团并且其任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、OH、SH、N(R⁷)R⁸、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、‑C(O)OR⁷、‑C(O)N(R⁷)R⁸、OR⁷和‑N(R⁷)R⁸，其中R⁷和R⁸如上述定义；R⁴是H、卤代、氰基、C_1‑6烷基、C(O)OR¹⁶或C(O)N(R¹⁶)R¹⁷；其中烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、‑OR⁷和‑N(R⁷)R⁸，其中R⁷和R⁸如上述定义；R¹⁶和R¹⁷各自独立地是H或C_1‑6烷基，或者R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮原子一起可以形成5‑或6‑元杂环，其任选包含一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；并且R⁵是H或甲基。