[发明专利]包含GLP-1/胰高血糖素双重激动剂、接头和透明质酸的缀合物

摘要

本发明涉及一种缀合物或其药学上可接受的盐，所述缀合物包含GLP‑1/胰高血糖素受体激动剂、接头和具有‑L¹‑L²‑L‑Y‑R²⁰基团的透明质酸水凝胶，其中，Y表示GLP‑1/胰高血糖素受体激动剂部分；并且‑L是式(Ia)的接头部分，其中，虚线表示通过形成酰胺键与GLP‑1/胰高血糖素受体激动剂部分的氨基中的一个连接。本发明进一步涉及包含所述缀合物的药物组合物，及其作为用于治疗或预防可通过GLP‑1/胰高血糖素受体激动剂治疗的疾病或病症的药物的用途。

主权项

1.一种缀合物或其盐或溶剂化物，所述缀合物包含交联的透明质酸水凝胶，其中，通过交联剂交联0.001至20mol％的单体双糖单位；并且0.2至20mol％的单体双糖单位具有‑L¹‑L²‑L‑Y‑R²⁰基团；L¹是C_1‑20烷基链，其中，任选地，一个或多个碳原子由选自‑O‑、NH(R^5aa)和C(O)N(R^5aa)的基团代替，并且任选地使用独立地选自OH和C(O)N(R^5aaR^5aaa)的一个或多个基团取代，其中，R^5aa和R^5aaa独立地选自下组：H和C_1‑4烷基；并且L¹经由与透明质酸的β‑1,3‑D‑葡糖醛酸的羧基形成酰胺键的末端氨基与水凝胶连接，L²是单一化学键或是C_1‑20烷基链，其中，任选地，一个或多个碳原子由选自‑O‑和C(O)N(R^3aa)的基团代替，并且任选地使用独立地选自OH和C(O)N(R^3aaR^3aaa)的一个或多个基团取代，其中，R^3aa和R^3aaa独立地选自下组：H和C_1‑4烷基；并且L²经由选自下组的末端基团与L¹连接：其中，L²与使用虚线表示的一个位置连接，并且L¹与使用另一虚线表示的位置连接；L是式(Ia)的接头，其中，虚线表示通过形成酰胺键与Y的N末端连接；X是C(R⁴R^4a)或N(R⁴)；R¹、R^1a独立地选自下组：H和C_1‑4烷基；R²、R^2a独立地选自下组：H和C_1‑4烷基；R⁴、R^4a独立地选自下组：H和C_1‑4烷基；其中，R²、R^2a、R⁴或R^4a中的一个与L²连接；Y是具有式(Ib)的肽部分His‑D‑Ser‑Gln‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Gln‑X14‑Glu‑Ser‑Lys‑Ala‑Ala‑Gln‑Asp‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Lys‑Ala‑Gly‑Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser  (Ib)其中，X14表示Lys，其中，‑NH₂侧链基团通过(S)‑4‑羧基‑4‑十六酰基氨基‑丁酰基官能化；或Y是具有式(Ic)的肽部分His‑dSer‑Gln‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Leu‑Ser‑Lys‑Gln‑X14‑Asp‑Glu‑Gln‑Leu‑Ala‑Lys‑Asp‑Phe‑Ile‑Glu‑Trp‑Leu‑Lys‑Ala‑Gly‑Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser  (Ic)其中，X14表示Lys，其中，‑NH₂侧链基团通过(S)‑4‑羧基‑4‑十八酰基氨基‑丁酰基官能化；R²⁰是OH或NH₂。