[发明专利]用于制备蛋白降解靶向嵌合体的氟代羟脯氨酸衍生物

摘要

提供一种新型的小分子E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物、和其在蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)中的应用、以及其制备过程、和在医学上的应用。特别是提供一种基于氟代羟脯氨酸支架的新型小分子E3泛素连接酶蛋白质结合抑制剂化合物，还提供其作为配体在合成新型PROTACs中的应用，以及其合成方法。

主权项

1.具有A‑L‑B结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂合物或多晶体，其中A是式I的E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物：其中，L是直接地与所述式I的化合物结合的基团，且L是‑(CH₂)_nL¹(CH₂O)_p‑，其中L¹是共价键、包含1、2或3个氮原子的5元或6元杂环或芳杂环、苯基、‑(C₂‑C₄)炔基、‑SO₂‑、或‑NH‑，其中n和p独立地是0至10，其中X是C或N，其中R¹是与L碳连接的共价键、具有与L碳连接的共价键的‑(CH₂)_mQ_v基团、(C₁‑C₄)烷基基团、或碳连接的(C₃‑C₄)杂环基团，其中m是0、1或2，v是0或1，其中Q是(C₃‑C₄)环基团或(C₃‑C₄)‑C连接的含氮杂环基团，其中在Q基团上的其中一个环原子可择选地由‑NHC(O)基团或‑C(O)基团所取代，其中所述R¹基团可以选择地由一个或多个独立地选自：F、CN、C(O)或C(O)(C₁‑C₃)烷基的基团所取代，其中R^2a是OH、‑CHF₂、‑CF₃、NH₂或F,其中R^2b是H、²H、³H、‑(C₁‑C₃)烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、‑CF₃、‑CF₂H、‑CF₂‑(C₁‑C₂)烷基基团、或F，其中R^x是H、OH、‑CHF₂、‑CF₃、NH₂或F，其中R³和R⁴独立地选自H、与L碳连接的共价键、氧连接的共价键或C(O)连接的共价键，R⁵是‑(C₁‑C₃)烷基基团或与L碳连接的共价键，其中Y是其中Z是CR⁶R⁷R⁸或SR⁶R⁷R⁸R⁹R¹⁰，其中R¹¹是碳连接的共价键或基团，其中R¹²是‑C(O)‑、‑C(S)‑、或‑C(＝)‑R¹³基团，其中当Z是CR⁶R⁷R⁸时，R⁶和R⁷各自独立地是‑(C₁‑C₃)烷基基团，或其中R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成‑(C₃‑C₄)环烷基基团，其中当Z是CR⁶R⁷R⁸时，R⁸是‑(C₁‑C₃)烷基基团、‑(CH₂)_qR^8*基团，‑C(O)‑R^8*基团、或‑N(H)‑R^8*基团，其中q是0、1或2，以及其中R^8*是与L碳连接、硫连接或氮连接的共价键、或H，或其中当Z是SR⁶R⁷R⁸R⁹R¹⁰时，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自：F；或‑(C₁‑C₃)烷基基团，其中R¹³是H、F或‑(C₁‑C₃)烷基基团，其中存在于Y基团中的‑(C₁‑C₃)烷基基团或‑(C₃‑C₄)环烷基基团可选地由一个或多个独立地选自：甲基、OH或F的取代基所取代，且其中B是额外可选择的配体，其结合至靶蛋白或多肽，该靶蛋白或多肽将由泛素连接酶降解，并通过碳连接至L基团而与A连接。