[发明专利]N-酰基氨基酸化合物及其使用方法

摘要

本发明涉及式(I)化合物：或其盐，其中R¹、A、L和R²以及n如本文所述。式(I)化合物及其药物组合物是适用于治疗组织特异性纤维化的αvβ1整联蛋白抑制剂。

主权项

1.一种式(I)化合物，或其盐，其中：R¹是C₆‑C₁₄芳基或5至10元杂芳基，其中R¹的所述C₆‑C₁₄芳基和5至10元杂芳基独立地任选地被R¹⁰取代；R²是含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基、含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基、‑NH‑R³、‑R³‑R¹⁰或‑R³‑NR^3aR^3b，其中R²的所述5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R¹⁰取代；R³是含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基，或含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基，其中R³的所述5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R¹⁰取代；‑A‑L‑是‑A¹‑L¹‑、‑A²‑L²‑或A³；A¹是C₃‑C₈亚环烷基、C₃‑C₈亚环烯基、C₆‑C₁₄亚芳基、5至10元亚杂芳基或3至12元亚杂环基，其中A¹的所述C₃‑C₈亚环烷基、C₃‑C₈亚环烯基、C₆‑C₁₄亚芳基、5至10元亚杂芳基和3至12元亚杂环基独立地任选地被R¹⁰取代；A²是C₃‑C₈亚烷基或C₃‑C₈亚烯基，其中A²的所述C₃‑C₈亚烷基和C₃‑C₈亚烯基独立地任选地被R⁹取代；A³是C₅‑C₁₀亚烷基或C₅‑C₁₀亚烯基，其中A³的所述C₅‑C₁₀亚烷基和C₅‑C₁₀亚烯基独立地任选地被R⁹取代；L¹是‑O‑Z‑、‑O‑Z‑X¹‑、‑O‑Y¹‑、‑O‑Y¹‑X¹‑、‑O‑Z‑Y¹‑、‑O‑Z‑Y¹‑X¹‑、‑O‑Z‑X¹‑Y¹‑、‑O‑Z‑X¹‑Y¹‑X¹‑、‑Z‑O‑Z‑、‑X¹‑Z‑O‑Z‑、‑Z‑O‑Z‑X¹‑、‑X¹‑Z‑O‑Z‑X¹‑、‑Z‑O‑Y¹‑、‑Z‑O‑Y¹‑X¹‑、‑X¹‑Z‑O‑Y¹‑、‑X¹‑Z‑O‑Y¹‑X¹‑、‑N(R⁴)‑Z‑、‑N(R⁴)‑Z‑X¹‑、X²、‑X²‑Y¹‑、Y²或‑Y²‑X²‑；L²是任选地被R¹⁰取代的C₃‑C₆亚环烷基；每个X¹独立地是C₁‑C₆亚烷基或C₂‑C₆亚烯基，其中X¹的所述C₁‑C₆亚烷基和C₂‑C₆亚烯基独立地任选地被R¹⁰取代；每个X²独立地是C₁‑C₆亚烷基或C₂‑C₆亚烯基，其中X²的所述C₁‑C₆亚烷基和C₂‑C₆亚烯基独立地任选地被R⁹取代；每个Y¹独立地是任选地被R¹⁰取代的C₃‑C₆亚环烷基；每个Y²独立地是任选地被R¹⁰取代的3至4元饱和亚杂环基；每个Z独立地是‑CR^5aR^5b‑；每个R^3a、R^3b、R⁴、R^5a和R^5b独立地是H或C₁‑C₆烷基；每个R⁹独立地是C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、卤素、‑CN、‑OR¹¹、‑SR¹¹、‑NR¹²R¹³、‑NO₂、‑C＝NH(OR¹¹)、‑C(O)R¹¹、‑OC(O)R¹¹、‑C(O)OR¹¹、‑C(O)NR¹²R¹³、‑NR¹¹C(O)R¹²、‑NR¹¹C(O)OR¹²、‑NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、‑S(O)R¹¹、‑S(O)₂R¹¹、‑NR¹¹S(O)R¹²、‑NR¹¹S(O)₂R¹²、‑S(O)NR¹²R¹³、‑S(O)₂NR¹²R¹³、‑P(O)(OR¹²)(OR¹³)、C₃‑C₈环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C₆‑C₁₄芳基，其中每个R⁹独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、‑OR¹⁴、‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(O)R¹⁴、‑CN、‑S(O)R¹⁴、‑S(O)₂R¹⁴、‑P(O)(OR¹⁴)(OR¹⁵)、C₃‑C₈环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C₆‑C₁₄芳基或任选地被氧代、‑OH或卤素取代的C₁‑C₆烷基；每个R¹⁰独立地是氧代或R⁹；R¹¹独立地是氢、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₆环烷基、C₆‑C₁₄芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₆环烷基、C₆‑C₁₄芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、‑CN、‑OR¹⁶、‑NR¹⁶R¹⁷、‑P(O)(OR¹⁶)(OR¹⁷)或任选地被卤素、‑OH或氧代取代的C₁‑C₆烷基；R¹²和R¹³各自独立地是氢、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₆环烷基、C₆‑C₁₄芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₃‑C₆环烷基、C₆‑C₁₄芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、‑CN、‑OR¹⁶、‑NR¹⁶R¹⁷或任选地被卤素、‑OH或氧代取代的C₁‑C₆烷基；或R¹²和R¹³与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代、‑OR¹⁶、‑NR¹⁶R¹⁷或任选地被卤素、氧代或‑OH取代的C₁‑C₆烷基；R¹⁴和R¹⁵各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C₁‑C₆烷基、任选地被卤素或氧代取代的C₂‑C₆烯基或任选地被卤素或氧代取代的C₂‑C₆炔基；或R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C₁‑C₆烷基；并且R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C₁‑C₆烷基、任选地被卤素或氧代取代的C₂‑C₆烯基或任选地被卤素或氧代取代的C₂‑C₆炔基；或R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C₁‑C₆烷基；其限制条件是所述化合物不是表1X中的化合物及其盐。