[发明专利]细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂

摘要

本发明提供新的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物。还提供用于治疗或预防受试者的增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、黑素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)的涉及该化合物或组合物的方法和试剂盒。使用本发明化合物或组合物对患有增殖性疾病的受试者的治疗可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的异常活性，因此，在受试者中诱导细胞凋亡和/或抑制转录。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A为选自以下的双环6,5‑环系统：且包含不多于4个环氮原子；X选自N和C(R⁶)；各个Y独立地选自N和C(R⁷)；Z选自N和C(R⁸)；R¹选自氢、‑C₁‑C₆烷基、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑碳环基、‑C(O)‑O‑(C₁‑C₆亚烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑杂环基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑杂芳基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R^1’)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^1’‑S(O)₂‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^1’‑SO_2‑N(R^1’)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₂‑(C₁‑C₄烷基)和‑(C₁‑C₆亚烷基)‑S(O)₂‑N(R^1’)₂，其中R¹的任何碳环基、杂环基或杂芳基部分为任选被取代的，且其中R¹的任何烷基或亚烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基；各个R^1’独立地选自氢和任选取代的C₁‑C₆烷基，或两个R^1’任选与它们结合的氮原子一起形成4‑6元、任选取代的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环至多包含2个另外的选自N、O和S的杂原子，其中：各个R²，如果存在的话，独立地选自＝O、卤素、‑OH、‑CN、‑C₁‑C₆烷基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑杂环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑杂芳基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑芳基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑杂环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑杂芳基、‑O‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑O‑(C₁‑C₄‑亚烷基)‑碳环基、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑杂环基、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑杂芳基、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑芳基、‑NH‑C(O)‑C₁‑C₄烷基和‑C(O)‑NH‑(未取代的C₁‑C₄烷基)，或R¹和任何R²与它们结合的原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基环，该杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，或两个R²与它们结合的一个或多个原子和任何插入环原子一起形成任选取代的芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环，该芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环稠合、螺稠合或桥接至哌啶环，其中R²的任何碳环基、杂环基或杂芳基部分，R¹与R²一起形成的任何环，或两个R²一起形成的任何环为任选被取代的，且其中R²的任何烷基或亚烷基部分任选取代有一个或多个独立选择的一价取代基，除非另有所述；R³选自氢、卤素、‑CN、任选取代的‑C₁‑C₆烷基、或任选取代的碳环基；R⁴选自卤素、‑CN、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑O‑C₁‑C₆烷基、‑S‑C₁‑C₆烷基和碳环基，其中R⁴的任何烷基、烯基、炔基或碳环基部分为任选被取代的；各个R⁵独立地选自卤素、‑OH、‑C₁‑C₆烷基、‑CN、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)OH、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑N(R^1’)₂、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑S(O)₂‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑S(O)_2‑N(R^1’)₂、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑P(O)‑O‑(C₁‑C₄烷基)₂、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑P(O)‑(C₁‑C₄烷基)(O‑C₁‑C₄烷基)、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑P(O)(C₁‑C₄烷基)₂、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑杂环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑杂芳基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑杂环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑杂芳基、‑O‑(C₁‑C₆‑烷基)、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑O‑(C₀‑C₆‑亚烷基)‑碳环基、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑杂环基、‑O‑(C₁‑C₆‑亚烷基)‑杂芳基，苯基、‑(C₂‑C₄亚烯基)‑苯基、‑S(O)‑(C₁‑C₄烷基)、‑S‑(C₁‑C₄烷基)、‑S(O)‑OH和‑S(O)₂‑OH，其中R⁵的任何烷基、亚烷基、亚烯基、碳环基、杂环基、苯基和杂芳基部分为任选被取代的；或两个邻近的R⁵与它们结合的环原子一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，其中各个碳环基或杂环基稠合至环A；R^5’选自氢、‑CN、‑C₁‑C₆烷基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑S(O)_2‑N(R^1’)₂、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑碳环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑C(O)‑N(R^1’)₂、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑芳基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑杂环基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑杂芳基、‑(C₀‑C₆亚烷基)‑S(O)₂‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₃亚烷基)‑C(O)‑N(R^1’)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄亚烷基)‑P(O)(C₁‑C₄烷基)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄亚烷基)‑P(O)(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄亚烷基)‑P(O)‑(O‑C₁‑C₄烷基)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄亚烷基)‑S(O)₂‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄亚烷基)‑S(O)_2‑N(R^1’)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑碳环基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑杂芳基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑O‑杂环基、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑P(O)(C₁‑C₄烷基)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑P(O)(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑P(O)‑(O‑C₁‑C₄烷基)₂、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)‑(C₁‑C₄烷基)和‑(C₁‑C₆亚烷基)‑C(O)OH，其中R^5’的任何烷基、亚烷基、碳环基、杂环基和杂芳基部分为任选被取代的；R^5’和任何R⁵与它们结合的环原子一起形成任选取代的杂环基，其中各个杂环基稠合至环A；R⁶选自氢、‑CN、‑CH₃、‑CH₂F、‑CHF₂和‑CF₃；各个R⁷独立地选自氢和R⁵；R⁸选自氢和氟；且n为0、1、2、3或4，其中所述化合物不为或上述任一个的立体异构体或药用盐。