[发明专利]作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的大环硫代酸酯前体药物

摘要

本发明提供了通式(I)的新型大环前药化合物，包含式(I)的化合物的药物组合物以及通过施用式(I)的化合物来治疗由HDAC酶介导的疾病的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A和Z如本文所定义。

主权项

一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：A为芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；Z是‑(CH2)nSR12；R1和R2各自独立地为H、卤素、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R1和R2二者或其中之一与R9一起形成C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；R3和R4各自独立地为H、卤素、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R3和R4二者或其中之一与R10一起形成C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22、‑CONR20R22和‑S(O)mR20；R5和R6各自独立地为H、卤素、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R5和R6二者或其中之一与R11一起形成C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；R7和R8各自独立地为H、卤素、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R7和R8一起形成C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；R9独立地为H、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R9与R1和R2中之一一起形成C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；R10独立地为H、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R10与R3和R4中之一一起形成C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；R11独立地为H、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基或C3‑C10杂环烷基，或R11与R5和R6中之一一起形成C3‑C8环烷基或C3‑C8杂环烷基，其中所述C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基和C3‑C10杂环烷基任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代：C1‑C8烷基、C3‑C8环烷基、C3‑C8杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、‑CN、‑COOH、‑CF3、‑OCH2F、‑OR20、‑NR20R22、‑NCOR20R22和‑CONR20R22；R12为C(O)CR20R22NR20R22、C(O)R23或C(O)(CH2)qCO2H；R20和R22各自独立地为H、C1‑C10烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环烷基、芳基或杂芳基；或R20和R22一起形成任选被取代的3至7元碳环或杂环；R23是任选取代的芳环或杂芳环；n＝1至5；m＝1或2；q＝2至8。