[发明专利]大环环氧酮肽类化合物及其制备方法和医药用途

摘要

本发明提供一种新型的大环环氧酮肽类衍生物及其光学异构体或药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。通过以羧基保护的化合物为起始原料，与氨基保护的氨基酸缩合、再经脱氨基保护、烯烃关环复分解及脱去羧基保护、与环氧酮片段缩合得到。本发明的具有全新骨架的大环环氧酮肽类化合物具有很好的蛋白酶体抑制活性，对RPMI 8226、MM.1S、NCI‑H929等多发性骨髓瘤及其他多种实体瘤细胞株有极强的体外增殖抑制作用，同时该类化合物还具有良好的口服效果。可在制备抗肿瘤和免疫性疾病的药物中的应用。本发明化合物的合成所需原料易得。路线设计合理，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。具有通式(I)结构：

主权项

一种大环环氧酮肽类衍生物及其盐，其特征在于，具有通式(I)结构：及其光学异构体或其溶剂合物，其中：R₁、R₂各自独立选自H、‑C_1‑10烷基‑D、C_1‑10羟基烷基、‑C_2‑10不饱和烷基‑D、‑卤代的C_1‑10烷基‑D、‑C_1‑3烷基‑S‑C_1‑5烷基、C_1‑10烷氧基烷基、卤代的C_1‑10烷氧基烷基、C_3‑10不饱和烷氧基、C_3‑10环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；其中，D为N(R_a)R_b或缺失；R_a选自H、OH、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基；R_b选自N末端保护基；R₃、R₄各自独立选自H、C_1‑10烷基、卤代的C_1‑10烷基、芳基、芳烷基；R₅选自H、C_1‑6烷基、C_1‑6羟基烷基、卤代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基烷基、卤代的C_1‑6烷氧基烷基；R₆选自H、C_1‑10烷基、C_1‑10烷氧基烷基、C_2‑10不饱和烷基、环烷基；X为O、S、NH、N‑C_1‑6烷基；Y为或者缺失，其中R选自H、C_1‑10烷基、卤代的C_1‑10烷基；Ar选自无取代或取代的环烷基、无取代或取代的杂环烷基、无取代或取代的环烯基、无取代或取代的杂环烯基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的芳烷基、无取代或取代的杂芳基、无取代或取代的杂芳烷基、任意稠合的芳基；L为其中B₁选自D₁、D₂相同或不同，分别独立选自‑C_1‑8烷基‑、‑OC_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基O‑、‑C_1‑8烷基OC_1‑8烷基‑、‑SC_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基S‑、‑C_1‑8烷基SC_1‑8烷基‑、‑N(R_d)‑、‑N(R_d)C_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基N(R_d)‑、‑C_1‑8烷基N(R_d)C_1‑8烷基‑、‑N(R_d)C(O)‑、‑N(R_d)C(O)C_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基N(R_d)C(O)‑、‑C_1‑8烷基N(R_d)C(O)C_1‑8烷基‑、‑C(O)N(R_d)‑、‑C(O)N(R_d)C_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基C(O)N(R_d)‑、‑C_1‑8烷基C(O)N(R_d)C_1‑8烷基‑、‑C(O)C_1‑8烷基‑、‑C(O)C_1‑8不饱和烷基‑、‑N(R_d)SO₂‑、‑N(R_d)SO₂C_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基N(R_d)SO₂‑、‑C_1‑8烷基N(R_d)SO₂C_1‑8烷基‑、‑OC(O)C_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基OC(O)‑、‑C_1‑8烷基OC(O)C_1‑8烷基‑、‑C(O)OC_1‑8烷基‑、‑C_1‑8烷基C(O)O‑、‑C_1‑8烷基C(O)OC_1‑8烷基‑；R_d选自H、C_1‑4烷基、卤代的C_1‑4烷基、环烷基、杂环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C_1‑6烷基、卤代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基烷基、C_1‑6烷胺基、卤代的C_1‑6烷氧基、卤代的C_1‑6烷氧基烷基、卤代的C_1‑6烷胺基、C_3‑8环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基。