[发明专利]一种盐酸曲恩汀的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸曲恩汀的合成方法，属于药物合成领域。所述盐酸曲恩汀的合成方法以乙二胺为起始原料，通过叔丁氧羰基保护反应制得中间体Ⅰ，再以中间体Ⅰ为原料与1,2‑二溴乙烷缩合制得中间体Ⅱ，最后以中间体Ⅱ为原料去保护合成盐酸曲恩汀。本发明所述合成方法路线短、成本低、收率高、产品易于纯化，适合用于盐酸曲恩汀的工业化生产。

主权项

1.一种盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：以乙二胺为起始原料，叔丁氧羰基保护反应制得中间体Ⅰ，再以中间体Ⅰ为原料与1,2‑二溴乙烷缩合反应制得中间体Ⅱ，最后以中间体Ⅱ为原料去保护合成盐酸曲恩汀；

盐酸曲恩汀的合成路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于，所述盐酸曲恩汀的合成方法具体步骤如下：

1)中间体Ⅰ的制备

以乙二胺为起始原料，将乙二胺用有机溶剂溶解后在0℃下，加入二碳酸二叔丁酯反应得到中间体Ⅰ，其中：乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比是10:1‑1:1；

2)中间体Ⅱ的制备

以中间体Ⅰ为原料，加入1,2‑二溴乙烷和碱，缓慢加热至100℃反应36h，反应完成后加入水，萃取、干燥、浓缩后经柱层析得到中间体Ⅱ，其中：中间体Ⅰ与1,2‑二溴乙烷的摩尔比为4:1‑1:1；

3)盐酸曲恩汀的制备

将中间体Ⅱ用有机溶剂溶解后加入盐酸，充分搅拌后过滤，再将滤饼溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂中，滴加过量盐酸，滤饼用水溶解并加入碱中和至中性，再通过甲醇和水重结晶得盐酸曲恩汀，其中：中间体Ⅱ与碱的摩尔比是1:2。

3.根据权利要求2所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤1)中反应溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃或二氧六环中的一种或其混合物。

4.根据权利要求3所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤1)中反应溶剂是三氯甲烷。

5.根据权利要求2所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤2)中碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或吡啶。

6.根据权利要求5所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤2)中碱是碳酸钾。

7.根据权利要求2所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤3)中有机溶剂为1,4‑二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇中的一种或其混合物。

8.根据权利要求7所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤3)中有机溶剂为1,4‑二氧六环。

9.根据权利要求2所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤3)中的碱是氢氧化钠。

10.根据权利要求2所述的盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：步骤1)中乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比是4:1；步骤2)中中间体Ⅰ与1,2‑二溴乙烷的摩尔比为2:1。