[发明专利]一种盐酸曲恩汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸曲恩汀的合成方法，属于药物合成领域。所述盐酸曲恩汀的合成方法以乙二胺为起始原料，通过叔丁氧羰基保护反应制得中间体Ⅰ，再以中间体Ⅰ为原料与1,2‑二溴乙烷缩合制得中间体Ⅱ，最后以中间体Ⅱ为原料去保护合成盐酸曲恩汀。本发明所述合成方法路线短、成本低、收率高、产品易于纯化，适合用于盐酸曲恩汀的工业化生产。

技术领域

本发明属于有机药物合成领域，尤其涉及一种盐酸曲恩汀的合成方法。

背景技术

盐酸曲恩汀是一种铜离子螯合剂，作用类似青霉胺，可用以除去体内过量的铜，在临床应用中于对青霉胺不能耐受或用青霉胺复发的肝豆状核变性病患者。关于盐酸曲恩汀的合成工艺已有多篇文献对其进行报道，如US4806519；US4550209；US4766247；CZ197093；RU2186761；CZ197093；JP06065161，但是上述文献报道的方法往往需要高温高压，技术步骤较为复杂，物料流失大，产品产率不高，产品的纯度难以控制等缺陷，或涉及使用了不易处理、对人体有害的化学试剂，不符合绿色化学的科学理念。其代表性合成路线如下；

路线一：

该合成方法合成路线较长，并且过多使用保护基团，对其工业生产不利。

路线二：

这种合成盐酸曲恩汀的方法涉及使用剧毒且易燃物质兰尼镍进行氢化反应，该反应毒性大且易燃易爆。

路线三：

这种方法以2，2-(2,2-(乙烷-1，2-二基-双苄基-双(乙烷-2，1-二基))二异吲哚-1，3-二酮为原料，合成原料比较特殊且昂贵，合成过程中的分子经济性差，依然不适合工业化生产。

发明内容

为了解决了现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种盐酸曲恩汀的合成方法，使用原料易得、操作简便、安全性好、环境友好、产率较高、纯度优良的盐酸曲恩汀的合成方法，以实现工业化生产和满足社会医疗的需求。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种盐酸曲恩汀的合成方法，其特征在于：以乙二胺为起始原料，叔丁氧羰基保护反应制得中间体Ⅰ，再以中间体Ⅰ为原料与1,2-二溴乙烷缩合缩合反应制得中间体Ⅱ，最后以中间体Ⅱ为原料去保护合成盐酸曲恩汀；

盐酸曲恩汀的合成路线如下所示：

盐酸曲恩汀的合成路线。

进一步地，所述的盐酸曲恩汀的合成方法的具体步骤如下：

1)中间体Ⅰ的制备

以乙二胺为起始原料，将乙二胺用有机溶剂溶解后在0℃下，加入二碳酸二叔丁酯反应得到中间体Ⅰ，其中：乙二胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比是10:1-1:1；

2)中间体Ⅱ的制备

以中间体Ⅰ为原料，加入1,2-二溴乙烷和碱，缓慢加热至100℃反应36h，反应不使用有机溶剂溶解反应物，反应完成后加入水，萃取、干燥、浓缩后经柱层析得到中间体Ⅱ，其中：中间体Ⅰ与1,2-二溴乙烷的摩尔比为4:1-1:1；

3)盐酸曲恩汀的制备

将中间体Ⅱ用有机溶剂溶解后加入盐酸，充分搅拌后过滤，再将滤饼溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂中，滴加过量盐酸，滤饼用水溶解并加入碱中和至中性，再通过甲醇和水重结晶得盐酸曲恩汀，其中：中间体Ⅱ与碱的摩尔比是1:2。