[发明专利]盐酸丁咯地尔的制备方法

摘要

本发明盐酸丁咯地尔的制备方法涉及药物生产领域，具体涉及盐酸丁咯地尔的制备方法，包括以下步骤l‑吡咯烷基丁酸甲酯的合成，在干燥反应瓶中投入68.3g4‑氯丁酸甲酯、无水碳酸钾82.8g、碘化钾0.2g、吡咯烷39.1g、丙酮500mL，加热至回流反应3h后，将反应液冷却至室温后滤除碳酸钾，滤液减压至干后加入二氯甲烷500mL溶解，再用饱和氯化铵水溶液洗涤有机相至pH为7～8，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩去除二氯甲烷得浓缩物，将浓缩物减压蒸馏收集107‑109度馏分得l‑吡咯烷基丁酸甲酯80.1g；本发明工艺简单，反应安全，合成路线短，原料易得，条件温和，成本更低廉。

主权项

一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，l‑吡咯烷基丁酸甲酯的合成，在干燥反应瓶中投入68.3g4‑氯丁酸甲酯、无水碳酸钾82.8g、碘化钾0.2g、吡咯烷39.1g、丙酮500mL，加热至回流反应3h后，将反应液冷却至室温后滤除碳酸钾，滤液减压至干后加入二氯甲烷500mL溶解，再用饱和氯化铵水溶液洗涤有机相至pH为7～8，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩去除二氯甲烷得浓缩物，将浓缩物减压蒸馏收集107‑109度馏分得l‑吡咯烷基丁酸甲酯80.1g；第二步，1‑吡咯烷基丁酰氯的合成，在80mL纯水中投入氢氧化钾11.2g，溶解澄清后将34.3gl‑吡咯烷基丁酸甲酯与200mL甲醇的混合液滴入，滴毕，将混合液加热至回流反应4h，反应毕减压蒸除部分溶剂后加入纯水200mL、二氯甲烷200mL提取杂质，所得水层用浓盐酸调pH为l‑2，然后再用300mL二氯甲烷提取，饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，所得有机相用无水硫酸镁干燥后得到1‑吡咯烷基丁酰氯的二氯甲烷溶液，将该溶液冷至0‑5℃，滴入氯化亚砜23.8g，滴毕，升温至25‑30℃，保温反应2h，然后减压去除溶剂和过量的氯化亚砜即得l‑吡咯烷基丁酰氯36.5g；第三步，盐酸丁略地尔的合成，在另一干燥反应瓶中投入1，3，5‑三甲氧基苯33．6g、无水氯化锌27.2g、二氯甲烷300mL，搅拌冷却至0‑5度后滴入36．5gl‑吡咯烷基丁酰氯，滴毕，升温至回流反应2h，反应毕，加入浓盐酸15mL、纯水150mL搅拌洗涤，所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为7‑8，有机相用硫酸镁干燥后减压至干，在浓缩物中加入无水乙醇100mL、20％盐酸乙醇100mL后于60‑70℃搅拌反应1h后减压乙醇至干，残余物中加入丙酮400mL后冷却结晶，过滤该白色晶体即得盐酸丁咯地尔60.2g。