[发明专利]鲁玛卡托关键中间体的合成方法

摘要

本发明涉及鲁玛卡托关键中间体1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法。以2,2‑二氟胡椒环为起始原料，包括傅克反应、格氏反应、脱水、催化加氢、取代反应、环合反应、水解反应制得1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸。本发明的方法无苛刻的反应条件，简单易操作，所用试剂易得，避免了使用剧毒物料氰化钠，提高了反应收率，适合工业化生产。

主权项

1.一种鲁玛卡托中间体1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法，以2,2‑二氟胡椒环为起始原料，包括步骤：(1)在三氯化铝催化条件下、于溶剂中，使式Ⅰ所示的2,2‑二氟胡椒环化合物与式Ⅱ所示的化合物发生傅克反应，生成式Ⅲ所示的化合物；(2)于溶剂中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ所示格氏试剂(2‑(苄氧基)乙基)溴化镁发生加成反应，生成式Ⅴ化合物；(3)式Ⅴ化合物以对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯溶剂中回流发生脱水反应生成式Ⅵ所示化合物；(4)于溶剂中、在钯炭催化剂存在下，式Ⅵ所示化合物与氢气进行催化氢化反应，碳碳双键被还原，同时脱掉苄基，生成式Ⅶ所示化合物；(5)于溶剂中，式Ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下发生取代反应，羟基被氯或溴取代，生成式Ⅷ所示化合物；(6)于溶剂中、在碱存在下，式Ⅷ所示化合物发生环合反应，生成式Ⅸ所示化合物；(7)式Ⅸ所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解，生成鲁玛卡托中间体1‑(2,2‑二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸；以上结构式中R代表甲基或乙基；X代表氯或溴。