[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种具有下述通式(I)结构式的酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法。本发明的制备方法，采用先构建核心药效团，再连接两边侧链的汇集式合成策略，在合成的末尾阶段或最后阶段连接碱性3级胺，极大地降低了由该碱性基团带来的低产率和反应后处理及分离纯化的困难。本发明方法路线短，收敛性强，操作简便，产率高，有效地降低了成本，适合于放大及工业化生产。

主权项

1.通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物D与取代的4‑硝基苯酚，在碱性催化作用下加热反应，得化合物CD，该化合物CD在还原剂作用下脱除保护基PG，形成化合物CD1；化合物CD1与含有R6基团的化合物反应，生成化合物CDE，该化合物CDE在还原剂作用下还原硝基，形成化合物CDE1；化合物CDE1和化合物AB反应，得通式(I)所示化合物；其中，R1、R2、R3、R5分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；R4为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R6为低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，K选自低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；a、c分别表示数字0、1、2、或3，e为数字1或2或3；PG为羟基保护基，包括苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧甲基、三甲基硅基乙基、二氢呋喃保护基、二氢吡喃保护基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基；R7为OH、Cl、活泼脂基、酸酐、混合酸酐中的一种，所述活泼脂基、酸酐、混合酸酐包括R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别选自氢、卤素、NO₂、CN、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，X1～X7相互之间还可形成杂环、桥环、或螺环。