[发明专利]一种利伐沙班代谢物5的合成方法

摘要

本发明提供了一种利伐沙班代谢物5的合成方法，属于药物合成领域，提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现大规模生产。本发明以对溴硝基苯为原料，通过八步反应，实现利伐沙班代谢物5的合成，本发明本发明制备得到的利伐沙班代谢物5，对利伐沙班进行质量、安全性和效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，并且利伐沙班代谢物5的药理活性更好，可开发用于治疗各种原因引起的成人静脉血栓的药物，具有重要的应用价值。

主权项

1.一种利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将对卤代硝基苯溶解于非质子性溶剂中，所述对卤代硝基苯和非质子性溶剂的体积比为1:2～1:10，再加入2‑苄氧基乙胺和有机碱三乙胺、N,N‑二乙基苯胺或N,N‑二异丙基乙胺，所述2‑苄氧基乙胺与对卤代硝基苯的摩尔比为1:0.8～1:3，所述有机碱与对卤代硝基苯的摩尔比为1:1～1：5，在0℃～80℃下反应3～48小时得到化合物Ⅱ,结构式如下：(2)将所述化合物Ⅱ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅱ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和酯化试剂苄氧基乙酰氯、苄氧基乙酸和HATU(2‑(7‑氧化苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯)或苄氧基乙酸和二环己基碳二亚胺，所述碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.5～1:10，所述苄氧基乙酰氯、与化合物Ⅱ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述苄氧基乙酸与化合物Ⅱ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述HATU与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述二环己基碳二亚胺与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，在‑20℃～70℃下进行酯化反应，反应0.5～24小时得到化合物Ⅲ,结构式如下：(3)将所述化合物Ⅲ溶解于有机溶剂中，所述化合物Ⅲ与有机溶剂体积比为1:5～1:50，再加入还原剂还原铁粉‑浓盐酸、还原铁粉‑氯化铵或二水合氯化亚锡‑浓盐酸，所述铁粉与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:12，所述二水合氯化亚锡与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:12，所述浓盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.01～1:2.2，所述氯化铵与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.01～1:2.2，在20℃～90℃下进行还原反应，反应2～48小时得到化合物Ⅳ,结构式如下：(4)将所述化合物Ⅳ溶解于质子性溶剂中，所述化合物Ⅳ与质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入(S)‑N‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，所述(S)‑N‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.5～1:1.6，在20℃～110℃下发生胺解反应，反应进行6～72小时得到化合物Ⅴ,结构式如下：(5)将所述化合物Ⅴ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅴ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和亲核试剂，所述碱与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.1～1:4，所述亲核试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.2～1:4，在0℃～140℃下进行亲核取代反应，反应12～96小时得到化合物Ⅵ,结构式如下：(6)将所述化合物Ⅵ溶解于质子性溶剂中，所述化合物Ⅵ与质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入胺化试剂，所述胺化试剂与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1～1:30，在20℃～90℃下反应1～12小时得到化合物Ⅶ,结构式如下：(7)将所述化合物Ⅶ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅶ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和酯化试剂5‑氯噻吩‑2‑甲酸和HOBT(1‑羟基苯并三唑)和EDCI(碳化二亚胺)、5‑氯噻吩‑2‑甲酸和二环己基碳二亚胺或5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯，所述碱与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.5～1:5，所述5‑氯噻吩‑2‑甲酸与化合物Ⅶ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯与化合物Ⅶ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述HOBT与5‑氯噻吩‑2‑甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述EDCI与5‑氯噻吩‑2‑甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述二环己基碳二亚胺与5‑氯噻吩‑2‑甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，在‑20℃～70℃下进行酯化反应，反应0.5～24小时得到化合物Ⅷ,结构式如下：(8)将所述化合物Ⅷ溶解于溶剂中，所述化合物Ⅷ与溶剂的体积比为1:3～1：50，再加入钯碳或者路易斯酸脱去苄基，所述钯碳与化合物Ⅷ的质量百分比为5％～20％，所述路易斯酸与化合物Ⅷ的摩尔比为1:0.5～1:8，在‑40℃～50℃下反应0.2～48小时得到化合物Ⅸ，结构式如下：