[发明专利]瑞兹亚碱四环骨架的合成方法

摘要

本发明公开了瑞兹亚碱四环骨架的合成方法，其一采用线性合成路线：以[3,3,1]环系结构的γ‑羟基α,β‑不饱和酯为起始原料；甲基保护烯丙醇的羟基，创造性地采用去共轭烷基化实现了双键的迁移同时构建全碳季碳中心。四氟硼酸锂脱除硅保护并且发生烯基甲醚结构的水解。之后氧化伯醇得到的醛羰基和邻碘苯胺发生还原胺化，同时发生了酮羰基的还原。然后，氧化该二级醇；最后通过羰基α位的偶联构建瑞兹亚碱四环骨架。其二采用汇聚式合成路线：直接利用甲基保护烯丙醇结构与连接有邻碘苯胺片段的氯代物发生去共轭烷基化，再发生分子内偶联就可实现瑞兹亚碱四环骨架的构建。本发明操作步骤简单，对反应条件的要求低，可高效合成目标化合物。

主权项

1.一种瑞兹亚碱四环骨架的合成方法，其特征在于：以式1化合物为起始原料，氧化银活化碘甲烷，实现羟基的甲基化得到式2化合物，双三甲基硅基胺基锂作碱攫取质子，区域选择性的烷基化，构建全碳季碳中心和双键迁移形成一个烯基甲醚的结构得到式3化合物；在四氟硼酸锂的作用下脱除硅保护，同时烯基甲醚发生水解得到式4化合物；戴斯马丁氧化剂氧化伯醇得到式5化合物；然后，醛羰基和邻碘苯胺发生还原胺化反应，同时酮羰基发生了还原得到式6化合物；戴斯马丁氧化剂氧化二级醇得到式7化合物；在四三苯基膦钯的催化下以及磷酸钾作为碱，实现羰基α位的碳碳键偶联，得到最终的瑞兹亚碱四环骨架式8化合物；具体合成路线如下：a)在反应容器中将式1化合物、氧化银溶解在四氢呋喃溶剂中，室温过夜反应，即得式2化合物；其中，式1化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式1化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式1化合物︰氧化银＝1︰5；b)在反应容器中加入式2化合物，加入干燥的四氢呋喃作为溶剂；恒温于冰浴中，再加入双三甲基硅基胺基锂作碱攫取式2化合物质子；五分钟后再加入2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，于冰浴中反应2小时；区域选择性地去共轭烷基化即得式3化合物；其中，式2化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式2化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式2化合物︰双三甲基硅基胺基锂︰2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯＝1︰3︰2；c)在反应容器中加入式3化合物和四氟硼酸锂，加入乙腈和水作为混合溶剂，乙腈和水的体积比98:2；在外温100℃条件下回流三小时即得式4化合物；其中，式3化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)式3化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式3化合物︰四氟硼酸锂＝1︰10；d)在反应容器中加入式4化合物，加入重蒸的二氯甲烷作为溶剂；恒温于冰浴中，加入戴斯马丁氧化剂；室温反应2h即得式5化合物；其中，式4化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式4化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式4化合物︰戴斯马丁氧化剂＝1︰2；e)在反应容器中加入式5化合物，加入重蒸的二氯甲烷和冰醋酸作为混合溶剂，重蒸的二氯甲烷和冰醋酸的体积比1:1；再加入氰基硼氢化钠缓慢升至室温反应3小时得式6化合物；其中，式5化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式5化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式5化合物︰氰基硼氢化钠＝1︰5；f)在反应容器中加入式6化合物，加入重蒸的二氯甲烷作为溶剂；恒温于冰浴中，加入戴斯马丁氧化剂；室温反应2h即得式7化合物；其中，式6化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式6化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式6化合物︰戴斯马丁氧化剂＝1︰2；g)在封管中加入式7化合物，四三苯基膦钯和磷酸钾，再在氮气的氛围下加入重蒸的无水四氢呋喃；液氮除氧三次；再快速转换成封管塞子，外温100℃反应；3h后即得式8化合物；其中，式7化合物的摩尔量为0.1毫摩尔到10摩尔；溶剂的用量为每毫摩尔式7化合物对应适用范围为10mL；其物质的量的比为式7化合物︰四三苯基膦钯︰磷酸钾＝1︰0.3︰3。