[发明专利]瑞兹亚碱四环骨架的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及合成瑞兹亚碱四环骨架的方法。

背景技术

富含阿枯米灵(akuammiline)类生物碱的植物或者其提取物在多个国家和地区被广泛地用作民间药物。正是由于这些植物或者其提取物的药用价值引起了广大天然产物分离学家以及药理学家的研究兴趣。由于阿枯米灵生物碱含量最多，所以就以阿枯米灵类生物碱为这类家族天然产物的统称。经过科学研究发现，阿枯米灵类生物碱具有良好的抗癌、杀菌、消炎、止咳、抗疟疾等生物活性。通过后续的药物化学研究，阿枯米灵类生物碱可能会在医药应用中展现其魅力。

结构上，这类生物碱是一类含有刚性多环体系的吲哚单萜生物碱。结构复杂，张力较大。该类家族分子的结构共性为：1)都含有一个高度取代的中心六元环。2)与该中心六元环稠合得到的多环体系组成一个高度张力的笼状结构。3)都含有一个吲哚亚胺或者吲哚啉结构(其中较为特别的是瑞兹亚碱含有的是一个由吲哚亚胺重排得到的氢化喹啉结构)。4)C7位都是全碳季碳中心。当然，阿枯米灵生物碱各成员之间也存在结构上的差异，最主要表现在C16位是否为全碳季碳中心。因此，可以将这类家族天然产物分为只包含一个C7季碳中心，如丝锥可他名(strictamine)和艾斯比都菲林A(aspidophyline A)等。或者包含两个C7，C16两个连续季碳中心，如瑞泽莫碱(rhazimal)等。

这类家族天然产物的良好的生物活性，在医药中有巨大的潜在应用价值以及其独特的笼状结构引起了合成化学家研究兴趣。过去几年，只有C7位一个全碳季碳类的天然产物经历了蓬勃的发展，时至今日，数十个课题组完成了这一类天然产物中的某个或某几个分子的合成。但是包含C7，C16两个连续季碳中心的这一类至今只有两个课题组完成了其合成工作。

1、2016年，李昂课题组报道了含两个连续季碳中心的阿枯米灵生物碱艾斯比道斯卡品(aspidoasycarpine)等多个天然产物的合成。

其合成路线如下：

J.Am.Chem.Soc.2016,138,3982.

2、同年，祖连锁课题组报道了含两个连续季碳中心的阿枯米灵生物碱卡洛菲林A(Calophyline A)的合成。

其合成路线如下：

Angew.Chem.Int.Ed.2016,128,10639.

这两条已报道的合成路线策略新颖、路线高效、同时也开创了这一家族分子中含两个连续季碳中心天然产物合成研究的先河。但是，此两条合成路线都是集中在吲哚亚胺或者吲哚啉结构的天然产物的合成。在这类含有两个连续全碳季碳的天然产物中还有特殊的氢化喹啉环的结构的分子，如瑞兹亚碱。

瑞兹亚碱有很好的药化作用，在我国的《植物活性成分辞典》表明瑞兹亚碱有消炎作用，可以抑制花生四烯酸代谢。同时可以作为抗凝剂，抑制PAF诱导的血小板聚集。

综上所述，瑞兹亚碱的药用价值以及其特殊结构使其合成研究具有了极大的意义和价值。希望构思高效的、新颖的、具有创造性的合成方法来构建含氢化喹啉环结构瑞兹亚碱的四环骨架，填补含这种骨架的天然产物合成研究的空白，并为后续的合成研究和合成工艺提供基础。

发明内容

阿枯米灵类生物碱瑞兹亚碱的合成至今还未能得到解决。针对现有技术存在的空白，本发明的目的是提供高效的，短步骤的合成瑞兹亚碱四环骨架的方法，以促进后续该类天然产物合成研究的发展。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种线性路线合成瑞兹亚碱四环骨架的方法，特点是：式1化合物为起始原料，氧化银活化碘甲烷，实现羟基的甲基化得到式2化合物，双三甲基硅基胺基锂作碱攫取质子，区域选择性的烷基化，构建全碳季碳中心和双键迁移形成一个烯基甲醚的结构得到式3化合物；在四氟硼酸锂的作用下脱除硅保护，同时烯基甲醚发生水解得到式4化合物；戴斯马丁氧化剂氧化伯醇得到式5化合物；然后，醛羰基和邻碘苯胺发生还原胺化反应，同时酮羰基发生了还原得到式6化合物；戴斯马丁氧化剂氧化二级醇得到式7化合物；在四三苯基膦钯的催化下以及磷酸钾作为碱，实现羰基α位的碳碳键偶联，得到最终的瑞兹亚碱四环骨架式8化合物；具体合成路线如下：